Los tumores neuroendocrinos de páncreas han adquirido una importancia significativa en los últimos años. Esto está relacionado con el uso cada vez mayor de técnicas de imagen como el TAC abdominal y la RMN, por las que los TNE de páncreas suelen descubrirse como hallazgos incidentales. Los PancNEN representan alrededor del 3% de todas las neoplasias pancreáticas, de las que aproximadamente el 20% son tumores funcionales y el 80% no funcionales.
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Los tumores neuroendocrinos de páncreas han adquirido una importancia significativa en los últimos años. Esto está relacionado con el uso cada vez mayor de técnicas de imagen como el TAC abdominal y la RMN, por las que los TNE de páncreas suelen descubrirse como hallazgos incidentales. Varias personalidades famosas como Steve Jobs (1955–2011) y Aretha Franklin (1942–2018) han fallecido a causa de carcinomas neuroendocrinos pancreáticos.
Los PancNEN representan alrededor del 3% de todas las neoplasias pancreáticas, de las que aproximadamente el 20% son tumores funcionales y el 80% no funcionales. En EE.UU., la incidencia del PancNET aumentó de 0,27 a 1,0/100.000 casos al año entre 2000 y 2016. Según estudios del Instituto Nacional del Cáncer, la incidencia de PancNET con un diámetro de 1,1–2,0 cm aumentó más de un 700% en un intervalo de 22 años. La PET-TC con 68Ga-DOTATOC desempeña un papel cada vez más importante en el diagnóstico de esta entidad tumoral. El factor pronóstico más importante para estos tumores es el valor Ki-67.
Abreviaturas |
PancNEN: Neoplasia neuroendocrina pancreática |
PancNET: Tumores neuroendocrinos de páncreas |
PancNEC: Carcinomas pancreáticos neuroendocrinos |
Los factores de riesgo conocidos para el desarrollo de un tumor neuroendocrino de páncreas son el tabaquismo, el aumento del IMC, la enfermedad de la vesícula biliar, el abuso de etilos y la diabetes mellitus. Estos tumores también aparecen con mayor frecuencia en el contexto de síndromes hereditarios como el MEN 1, el síndrome de von Hippel-Lindau y el CET (esclerosis tuberosa).
Este artículo ofrece una visión general de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y se centra principalmente en el tratamiento de los tumores benignos hormonoactivos (insulinoma) y en la importancia de la cirugía para los PancNET de bajo grado (G1, G2) sin metástasis con un diámetro de 1,1–2,0 cm.
Clasificación de la OMS del PancNEN y visión general
Los PancNEN se clasificaron previamente en tumores neuroendocrinos bien diferenciados (NET) y carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados (NET) en función de su morfología histopatológica [1]. Las diferencias moleculares pueden observarse en la detección de diversas mutaciones como TP53 o RB1. En los últimos años, se ha establecido una clasificación clínicamente más significativa según la OMS 2010. La clasificación de la OMS de estos tumores se revisó por última vez en 2019 [2] (Tabla 1).
Este sistema de clasificación combina el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia con criterios histológicos descriptivos basados en un índice KI-67 para generar diferentes subgrupos. La NET pancreática comprende tres subgrupos G1 a G3, histológicamente bien diferenciados, en los que el G3 se distingue de los otros dos grupos por una elevada tasa mitótica de >20 mitosis/2 mm² y un índice de IA >20%. Sin embargo, un G3-NET sigue comportándose por lo general de forma menos agresiva que un PancNEC. Estos se subdividen a su vez en un tipo de células pequeñas y un tipo de células grandes. La figura 1 ofrece una visión general de los distintos tipos de tumores y las opciones de tratamiento correspondientes.
Los ejemplos de PancNET funcionales son con mayor frecuencia los insulinomas, seguidos de entidades tumorales poco frecuentes como el glucagonoma, el vipoma, el gastrinoma y el somatostatinoma. En el caso del PancNET no funcional, el tratamiento suele basarse en la gradación y el tamaño del tumor. La estrategia de “espera vigilada” está ya establecida para los tumores G₁ y G₂ con un diámetro inferior a 1 cm. Los tumores G₃ o G1.2 >de 2 centímetros suelen resecarse, normalmente con la correspondiente linfadenectomía local.
La mejor opción de tratamiento para el PancNET G1.2 con un diámetro de 1,1–2 centímetros sigue siendo objeto de un acalorado debate. En el caso del PancNET metastatizado, en ocasiones se realizan trasplantes de hígado tras una resección inicial de acuerdo con los criterios NET de Milán que figuran en la figura 1.
Insulinomas
El 90% de estos tumores funcionales son benignos y deben resecarse si es posible. Si es posible, la enucleación local es el mejor procedimiento quirúrgico, con una pérdida de parénquima significativamente menor que con una resección pancreática formal (Fig. 2). Que la enucleación sea técnicamente posible depende principalmente de la distancia al conducto pancreático principal (conducto de Wirsung). Sin embargo, la tasa de fístulas postoperatorias tras enucleaciones locales es significativamente mayor en la literatura que tras resecciones pancreáticas formales.
Si el insulinoma no puede enuclearse localmente por razones técnicas, deberá realizarse una duodenopancreatectomía o una resección pancreática distal en función de la localización. Si el insulinoma está localizado en la zona del corpus, la resección del segmento central también es una opción (Fig. 3).
PancNET de bajo grado G1, G2, no metastásico
A diferencia de los tumores neuroendocrinos benignos funcionales, para los que suele estar indicada la resección, el tamaño del tumor desempeña el papel más importante en el PancNET de bajo grado.
Las directrices para tamaños de tumor inferiores a 1 cm y superiores a 2 cm son relativamente claras. Si el tamaño del tumor en las imágenes es inferior a 1 cm, se recomienda una estrategia de “espera vigilada”. En general, se recomienda la resección quirúrgica de los tumores con un tamaño claro de más de 2 cm, siempre que no existan factores de riesgo relevantes relacionados con el paciente. Sin embargo, si el tamaño del tumor medido se sitúa entre 1,1 y 2,0 cm, las directrices de las distintas sociedades difieren en sus recomendaciones o en algunos casos siguen siendo muy poco claras.
Las directrices americanas de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) han adaptado sus directrices de 2021 y recomiendan la vigilancia si el tumor tiene un tamaño de 1–2 cm [3]. La ENETS (Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos) también recomienda la vigilancia [4], mientras que la Sociedad Japonesa de Tumores Neuroendocrinos (JNETS) recomienda la resección en estos casos. La ESMO (Sociedad Europea de Oncología Médica ) recomienda la resección en un paciente joven con un agrandamiento del conducto pancreático principal o si aparecen síntomas [5]. Existen varios estudios que hablan a favor o en contra de la resección de una Pan NET de bajo grado G₁ o G₂.
En un análisis de la Base de Datos Nacional del Cáncer de EE.UU. entre 2004 y 2014, se identificaron todos los PancNET menores de 2 cm [6]. Aproximadamente el 70% de los tumores malignos diagnosticados recientemente en EE.UU. se registran en esta base de datos. De un total de 3243 pacientes con un PancNET <2 cm, se resecó el 78,7%. Hubo una clara ventaja de supervivencia con un procedimiento quirúrgico en toda la cohorte con una supervivencia a cinco años del 89,1% frente al 60,1% en el grupo con un procedimiento conservador. Un análisis multivariante de supervivencia confirmó la ventaja de supervivencia, que fue estadísticamente significativa. En su estudio, los autores piden más estudios prospectivos sobre la resección frente a la observación primaria del PancNET de menos de 2 cm.
Una revisión sistemática publicada en 2017 [7] también analizó la evolución de estos tumores en un grupo de observación frente a pacientes resecados. En este metaanálisis se incluyeron 540 pacientes de cinco estudios retrospectivos. El 60,6% estaba en observación activa, mientras que el 39,4% fue sometido a cirugía. Del grupo conservador, el 14,1% se sometió a cirugía tras el tratamiento conservador inicial, principalmente debido a un aumento de tamaño. No hubo ni una sola muerte relacionada con el tumor en el grupo de observación. La conclusión de este estudio fue que la vigilancia activa es una buena alternativa al tratamiento quirúrgico en pacientes con un tumor neuroendocrino pancreático pequeño asintomático.
Existen dos estudios multicéntricos prospectivos para pacientes con un PancNET <2 cm. El ensayo PANDORA [8] es un estudio nacional prospectivo de cohortes del Grupo Holandés de Cáncer de Páncreas que incluyó a 76 pacientes con un PancNET <2 cm entre 2017 y 2020. Durante una mediana de seguimiento de 17 meses, el 89% no mostró signos de progresión tumoral, mientras que el 11% mostró una progresión de entre 0,5 cm y 2,0 cm. La conclusión de este estudio fue que un protocolo de observación evitó con éxito la resección quirúrgica en 9 de cada 10 pacientes.
El segundo estudio es el ensayo ASPEN [9], que publicó un análisis provisional en 2022. Este estudio multicéntrico internacional, prospectivo y no aleatorizado, realizado en 41 centros, incluyó a todos los pacientes con PancNET con un diámetro tumoral de <2 cm. El diagnóstico debía confirmarse mediante una biopsia con aguja fina o una PET-TAC marcada con 68GA. Hubo metástasis a distancia en cuatro pacientes (0,08%). La decisión terapéutica de una operación u observación se dejaba en manos de cada centro o del paciente. La conclusión de este estudio fue que la vigilancia activa es la mejor opción para los pacientes con un tumor esporádico y asintomático <2 cm. Tras una mediana de seguimiento de 25 meses (16-35 meses), todos los pacientes que fallecieron por causas no relacionadas con el tumor, excepto 3, seguían vivos.
Las indicaciones para la cirugía -especialmente en pacientes jóvenes- son la presencia de aumentos medibles de tamaño o un conducto pancreático principal dilatado. El último estudio sobre este tema – publicado en JAMA 2023 [10] – investigó las tasas de supervivencia tras la resección quirúrgica de pequeños tumores neuroendocrinos de páncreas no funcionales. Se trata de un estudio de cohortes de la Base de Datos Nacional sobre el Cáncer 2004–2017. De un grupo total de 10.504 pacientes, 4.641 cumplían los criterios de PancNET con un diámetro tumoral <2 cm. Se formaron dos grupos con diámetros tumorales inferiores a 1 cm y diámetros tumorales de 1,1–2,0 cm. Las tasas de supervivencia a 5 años se compararon con las de pacientes no operados con el mismo tamaño tumoral. En el grupo con un tamaño tumoral <1 cm, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 82,8% en el grupo no operado frente al 88,3% en el grupo operado. En el segundo grupo con tumores de entre 1,1–2,0 cm, las tasas de supervivencia a 5 años fueron significativamente superiores en el grupo operado (92,3%) que en el grupo de observación (76,0%). La conclusión de este estudio fue que la resección quirúrgica se asocia a una mayor supervivencia en pacientes con un tamaño tumoral inicial de 1,1-2,0 cm. En el presente estudio, la tasa de metástasis a distancia fue del 2,3% en el grupo de <1 cm y del 4,9% en el grupo con un diámetro tumoral de 1,1-2,0 cm.
Un análisis de interacción mostró una mejora de la supervivencia especialmente en pacientes menores de 64 años, ausencia de comorbilidades, tratamiento en una institución académica y localización en la cola del páncreas.
En resumen, hay que considerar que el riesgo de degeneración maligna de los PancNET pequeños es de alrededor del 5–10% según la literatura. Desgraciadamente, aún se carece de marcadores pronósticos que indiquen la progresión tumoral. La mayoría de los estudios con una mediana de seguimiento de un máximo de 3–4 años no pueden reflejar bien el pronóstico a largo plazo, debido al lento crecimiento de estos tumores. El pronóstico a largo plazo debe compararse con el riesgo de morbilidad y mortalidad quirúrgicas a la hora de determinar la indicación de una intervención quirúrgica.
Riesgos de la cirugía pancreática
Al hablar de morbilidad y mortalidad en cirugía pancreática con los cirujanos, debe tenerse en cuenta “la regla de 2”:
Si se observa la morbilidad y, sobre todo, la mortalidad en cirugía pancreática en los resultados publicados de centros altamente especializados, la tasa de mortalidad suele estar muy por debajo del 3–5%.
Un estudio publicado en 2016 analizó la mortalidad intrahospitalaria a nivel nacional tras la resección pancreática en Alemania [11]. En el periodo 2009–2013 se analizaron 58.003 pacientes sometidos a resección pancreática en Alemania. La tasa global de mortalidad intrahospitalaria era del 10,1% y no había cambiado significativamente durante el periodo de cuatro años. El mayor riesgo de mortalidad, del 22,9%, se encontró en el grupo de pancreatectomía total, mientras que la mortalidad en el grupo de pancreatectomía distal fue del 7,3%.
Estas elevadas tasas de mortalidad tras esta compleja cirugía son la principal razón de los esfuerzos por centralizar operaciones tan complejas. Se ha demostrado que las tasas de morbilidad y mortalidad son significativamente más bajas en los centros con un mayor número de casos. En Suiza, esto también ha llevado a que la cirugía pancreática sólo pueda realizarse en 18 hospitales como parte de la HSM (medicina altamente especializada).
La complicación más temida tras la resección pancreática es la fístula pancreática, que sigue produciéndose con una incidencia relativamente alta incluso en centros altamente especializados. Especialmente tras una pancreatectomía distal, la incidencia de una fístula pancreática postoperatoria se sitúa entre el 25 y el 35%. Los factores de riesgo son un páncreas blando, un IMC elevado y un conducto pancreático principal estrecho. En 2016, un grupo de estudio internacional categorizó la gravedad de la fístula pancreática [12]. La fístula de tipo A es una fuga bioquímica con un valor de amilasa en el líquido de drenaje tres veces superior al valor superior normal de amilasa sérica. Esta fístula no suele requerir más tratamiento. Si el líquido de drenaje persiste durante más de 3 semanas y son necesarias medidas como el drenaje percutáneo o endoscópico o la angiografía, se trata de una fístula de tipo B. La fístula de tipo C se define por una necesidad de reintervención relacionada con la fístula, un fallo orgánico o incluso la muerte del paciente debido a las complicaciones de la fístula.
Las complicaciones más temidas de la fístula, aparte de la infección, son las hemorragias arteriales de los vasos abdominales superiores como la arteria hepática común, la arteria lienal o la arteria gástrica. En las últimas décadas se han desarrollado diversas técnicas para minimizar el riesgo de fístula pancreática. El procedimiento óptimo para tratar el remanente pancreático tras una resección izquierda distal es objeto de acalorados debates. Si el páncreas se cierra con una grapadora o una sutura manual, son útiles diversos materiales adhesivos como la cola de fibrina o los parches (TachoSil). ¿o incluso deberían utilizarse parches de tejido autólogo?
El análisis de la cuestión del mejor cierre del remanente pancreático se publicó en un estudio aleatorizado en la revista The Lancet en 2011 [13]. Se asignó aleatoriamente a un grupo de 352 pacientes a suturas con carretilla elevadora frente a suturas manuales. Las tasas de morbilidad y mortalidad fueron las mismas en ambos grupos. La incidencia de fístula pancreática postoperatoria fue del 32% en el grupo de la grapadora frente al 28% en el grupo de la sutura manual; este resultado no fue estadísticamente significativo [13]. Un metaanálisis en red comparó diferentes técnicas en relación con el riesgo de fístula pancreática postoperatoria tras la resección izquierda pancreática [14]. Se incluyeron 1984 pacientes de 16 ensayos controlados aleatorios y se compararon ocho técnicas diferentes. La menor incidencia de fístula pancreática postoperatoria clínicamente relevante se encontró tras la cobertura con parche autólogo (colgajo de ligamentum teres) del muñón pancreático. Esto se confirmó en el estudio DISCOVER [15]. En este ensayo prospectivo controlado y aleatorizado, se comparó a 76 pacientes con un parche en el ligamentum teres con un grupo de control del mismo tamaño. La tasa de intervenciones intervencionistas y quirúrgicas se redujo del 35,5% al 19,7% al cubrir con un colgajo de ligamentum teres. La incidencia global de fístulas pancreáticas postoperatorias no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico, pero sí lo fue la incidencia de las temidas fístulas de tipo C. Personalmente, siempre utilizo un colgajo autólogo pediculado de ligamentum teres para cubrir la zona de resección pancreática tras una resección pancreática izquierda distal (fig. 4).
Mensajes para llevar a casa
- Los tumores pancreáticos neuroendocrinos funcionales, como los insulinomas, deben resecarse siempre que sea posible.
- Los tumores pancreáticos neuroendocrinos no funcionales <1 cm pueden ser monitorizados.
- Los tumores pancreáticos neuroendocrinos no funcionales de entre 1,1–2 cm de diámetro pueden resecarse o controlarse en función de la edad, las comorbilidades y la afectación del conducto (dilatación).
- Los tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionales >2 cm son indicaciones claras de resección.
Literatura:
- Robinson MD, Livesey D, Hubner RA, et al.: Future therapeutic strategies in the treatment of extrapulmonary neuroendocrine carcinoma: a review. Therapeutic Advances in Medical Oncology 2023; 15; doi: 10.1177/17588359231156870.
- Nagtegaal ID, et al.: The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020; 76: 182–188; doi: 10.1111/his.13975.
- Benson AB, et al.: NCCN Guidelines Version 1.2023 Neuroendocrine and Adrenal Tumors NCCN Guidelines Panel Disclosures. www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1448
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- Pavel M, et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020; 31: 844–860.
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- Partelli S, et al.: Systematic review of active surveillance versus surgical management of asymptomatic small non-functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms. British Journal of Surgery 2017; 104: 34–41; doi: 10.1002/bjs.10312.
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- Partelli S, et al.: Management of asymptomatic sporadic non-functioning pancreatic neuroen-docrine neoplasms no larger than 2 cm: Interim analysis of prospective ASPEN trial. British Journal of Surgery 2022; 109: 1186–1190.
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