El tratamiento estándar para el cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado consiste en cirugía citorreductora seguida de quimioterapia basada en platino con o sin bevacizumab. Recientemente se ha demostrado que la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP y olaparib-bevacizumab mejora significativamente la supervivencia libre de progresión en la terapia de primera línea.
El cáncer de ovario (CO) fue responsable de 313.959 nuevos casos y 207.252 muertes en todo el mundo en 2020. El diagnóstico tardío con enfermedad avanzada explica en parte el aumento de la mortalidad. El tratamiento estándar para la OC avanzada recién diagnosticada consiste en cirugía citorreductora seguida de quimioterapia basada en platino. Por desgracia, la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada recaen en los tres años siguientes al tratamiento primario estándar. La introducción de terapias dirigidas, incluidos los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab) y los inhibidores de la poliadenosina difosfato (ADP)-ribosa polimerasa (PARP) (olaparib, niraparib), ha ampliado las opciones de tratamiento más allá de la quimioterapia. Los recientes ensayos de fase III que investigan los inhibidores de PARP y la combinación de olaparib-bevacizumab como terapia de mantenimiento en pacientes recién diagnosticadas que responden a la quimioterapia basada en platino han mostrado beneficios significativos en términos de supervivencia libre de progresión (SLP). Los análisis a largo plazo han demostrado que los beneficios para la supervivencia son persistentes. Aunque es probable que la disponibilidad de múltiples opciones de tratamiento mejore la gestión de la OC, las decisiones terapéuticas son cada vez más complejas para los médicos y algunos aspectos prácticos de la terapia de mantenimiento siguen estando mal definidos. Por este motivo, un grupo de oncólogos ginecológicos ha elaborado recomendaciones prácticas para la elección de la terapia de mantenimiento.
Resolver la heterogeneidad en la gestión del tratamiento
Basándose en las pruebas publicadas y en la experiencia práctica, el panel científico identificó las siguientes áreas como relevantes para el debate sobre la terapia de mantenimiento:
- Uso de biomarcadores en la práctica clínica
- Características quirúrgicas (calendario y resultados)
- Selección de los pacientes a tratar con bevacizumab
- Definición de respuesta al tratamiento
- Toxicidad y contraindicaciones
- Evidencia de efectos sinérgicos con la combinación de bevacizumab más inhibidor de PARP.
Se realizó un estudio Delphi modificado para llegar a un consenso sobre una serie de afirmaciones relativas a las seis áreas. Un total de 27 afirmaciones de 22 oncólogos ginecólogos de toda Italia fueron evaluadas utilizando una escala de 9 puntos. El consenso se definió como ≥80% de acuerdo con una afirmación. El objetivo principal del estudio era utilizar un método Delphi para establecer un consenso sobre la heterogeneidad de la práctica clínica en la OC avanzada y el papel de los factores clave en la toma de decisiones para la terapia de mantenimiento de primera línea.
Biomarcadores en la práctica clínica diaria
La investigación de biomarcadores tumorales es de crucial importancia para la decisión sobre la terapia de mantenimiento en la OC avanzada. Las proteínas codificadas por BRCA1/2 son actores clave en la reparación por recombinación homóloga (HRR), y la deficiencia de HRR en OC causada por mutaciones BRCA está bien caracterizada. Las mutaciones del BRCA son los biomarcadores más importantes para la planificación del tratamiento, por lo que el estado del BRCA debe comprobarse al principio del proceso de tratamiento. Se encuentra una falta de recombinación homóloga (HRD) en aproximadamente el 50% de los OC de alto grado en el momento del diagnóstico. La DRH se define por la presencia de mutaciones BRCA o inestabilidad genómica, que viene determinada por la aparición de pérdida de heterocigosidad, desequilibrio alélico telomérico y transiciones de estado a gran escala en el genoma. El fenotipo HRD es una importante diana terapéutica potencial, como demuestra la alta sensibilidad a la quimioterapia basada en platino y a los inhibidores de PARP. Aún no se ha aclarado de forma concluyente la importancia clínica de las mutaciones en genes distintos del BRCA, que están implicados en la RRH.
El tipo de cirugía influye en la terapia de mantenimiento
El tipo de cirugía realizada y sus resultados deben tenerse en cuenta a la hora de elegir la terapia de mantenimiento. Los estudios han demostrado beneficios similares en cuanto a SLP y SG para la cirugía citorreductora primaria (CTP) que para la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos (CCI).
Selección de pacientes
El bevacizumab fue la primera terapia dirigida que se probó para el tratamiento de la OC avanzada recién diagnosticada. Basándose en los resultados de los ensayos GOG-218 e ICON-7, el bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido de terapia de mantenimiento con bevacizumab solo, está aprobado para la OC avanzada tras la PDS. Sin embargo, actualmente no existen biomarcadores validados para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse del bevacizumab. Los análisis de subgrupos previamente planificados del ensayo ICON-7 mostraron un beneficio en la supervivencia global con la adición de bevacizumab en pacientes con alto riesgo de progresión (pacientes con enfermedad en estadio IV, estadio III irresecable o estadio III con citorreducción subóptima (>1 cm)).
En la búsqueda en curso de biomarcadores para la selección del bevacizumab, la constante K de la tasa de eliminación del CA-125 (KELIM), un parámetro cinético modelizado del aclaramiento del CA-125 durante la terapia sistémica, resulta de interés como medida de la quimiosensibilidad de los tumores. Recientemente se ha llevado a cabo un estudio de validación sobre la capacidad de KELIM para predecir el beneficio en la supervivencia del bevacizumab como parte del estudio GOG-0218. El estudio ha demostrado que en los pacientes con enfermedad de alto riesgo, aquellos con un KELIM desfavorable (puntuación <1) tienen una ventaja para la supervivencia cuando se utiliza bevacizumab además de la quimioterapia.
Respuesta terapéutica pionera
La respuesta a la quimioterapia con platino podría ser un parámetro a tener en cuenta a la hora de decidir la terapia de mantenimiento. Por lo tanto, hay que esforzarse por definir una respuesta “buena/óptima” a la quimioterapia temprana. En los pacientes tratados con PDS, la respuesta a la quimioterapia sólo puede confirmarse en presencia de un Enfermedad residual macroscópica (GRD), con ausencia de enfermedad detectable radiológicamente y una puntuación KELIM favorable calculada durante los 100 primeros días de quimioterapia que indica una respuesta óptima al tratamiento. En los pacientes tratados con IDS tras un NACT, la respuesta a la quimioterapia debe evaluarse mediante la puntuación de respuesta a la quimioterapia (CRS), la puntuación KELIM calculada durante los 100 primeros días de quimioterapia y la integridad de la resección tras la IDS.
Aprovechar los efectos sinérgicos
La combinación de agentes anti-VEGF con inhibidores de PARP, dos terapias dirigidas que actúan a través de mecanismos diferentes, puede potenciar la actividad antitumoral. Los estudios preclínicos han sugerido varios mecanismos que pueden conducir a efectos sinérgicos. Por ejemplo, el tratamiento anti-VEGF se ha asociado a la hipoxia en el microambiente tumoral, lo que a su vez puede inducir defectos en la RPH que, en última instancia, potencian la actividad de los inhibidores de la PARP. Sin embargo, aún faltan pruebas fiables que respalden esta afirmación.
Algoritmo para la terapia de mantenimiento
Se distinguen dos tipos de pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado en función de sus antecedentes quirúrgicos: las pacientes que se han sometido a una PDS y las pacientes que se han sometido a una IDS seguida de NACT. En ambos algoritmos, la evaluación de la respuesta a la quimioterapia desempeña un papel central en el proceso de toma de decisiones, junto con el estado de mutación BRCA y el estado HRD; las pruebas de biomarcadores deben realizarse en el momento del diagnóstico (Fig. 1).
Mensajes para llevar a casa
- El riesgo de progresión precoz de la enfermedad, el estado BRCA/HRD y la quimiosensibilidad del tumor son factores importantes para la selección de la terapia de mantenimiento.
- El estado BRCA/HRD debe analizarse previamente en pacientes con OC avanzado con histología no mucinosa de alto grado.
- Los inhibidores de PARP como monoterapia o en combinación con bevacizumab son opciones valiosas para las pacientes con mutaciones BRCA.
- En pacientes sin mutaciones BRCA, la combinación de olaparib más bevacizumab sólo debe utilizarse en pacientes con estado positivo para DRH; el niraparib puede utilizarse independientemente del estado del biomarcador.
Fuente:
- Colombo N, Gadducci A, Landoni F, et al: Declaraciones de consenso y algoritmo de tratamiento para guiar a los clínicos en la selección de la terapia de mantenimiento para pacientes con carcinoma ovárico avanzado de diagnóstico reciente: Resultados de un estudio Delphi. Oncología Ginecológica 2023; 175: 182-189.
Para saber más:
- You B, Pérez-Fidalgo A, Schmalfeldt B, et al: Determinantes de la toma de decisiones terapéuticas en relación con la terapia de mantenimiento en el cáncer de ovario epitelial avanzado: Un estudio Delphi europeo para encontrar el consenso. Póster 219. Póster presentado en la 24th Congreso Europeo Anual de Oncología Ginecológica (ESGO), Estambul, Turquía, 28 de septiembre – 1 de octubre de 2023.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2024; 12(1): 36-37
