El Congreso de la ESMO es una plataforma oncológica de influencia mundial para clínicos, investigadores, defensores de los pacientes y profesionales sanitarios de todo el mundo. Un año más, se difundieron los últimos datos pioneros, se impartió formación de alta calidad y se crearon excelentes oportunidades para establecer contactos. El congreso proporciona un lugar en el que las perspectivas internacionales se unen para dar forma a la próxima generación de ensayos y desarrollos de gestión.
La inmunoterapia, que permite al propio sistema inmunitario del organismo reconocer y destruir las células cancerosas, mejora la supervivencia global a largo plazo en pacientes con melanoma avanzado, según grandes estudios internacionales [1,3]. Los investigadores que dirigen el estudio de seguimiento más largo realizado hasta la fecha creen que la inmunoterapia ofrece una posibilidad de curación en los pacientes que responden a este tratamiento. Otros ensayos clínicos muestran una mejora de la supervivencia a largo plazo en mujeres con cáncer de mama precoz difícil de tratar (cáncer de mama triple negativo) y en pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular cuando la inmunoterapia se administra antes y después de la cirugía [3,4]. “El mensaje principal de todos estos estudios es que la inmunoterapia sigue cumpliendo su promesa y la esperanza de una supervivencia a largo plazo para muchos pacientes con distintos tipos de cáncer”, afirmó la Dra. Alessandra Curioni-Fontecedro, de Friburgo.
Los resultados de un ensayo de fase III de inmunoterapia con una terapia basada en la muerte antiprogramada (PD)-1 mostraron un beneficio sostenido de supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma avanzado [1]. Tras al menos 10 años de seguimiento, la mediana de supervivencia global fue de 71,9 meses en los pacientes asignados a inmunoterapia combinada con nivolumab más ipilimumab en el ensayo CheckMate-067. Muy pocos de los pacientes que inicialmente respondieron bien a la inmunoterapia basada en anti-PD-1 y en los que la enfermedad no progresó durante al menos tres años habían muerto de melanoma al cabo de diez años (tasa de supervivencia a diez años para el melanoma del 96%). Los investigadores creen que ahora existe una posibilidad de curación para los pacientes que responden a estos tratamientos.
Inmunoterapia para el TNBC
También se ha informado de que la inmunoterapia mejora las tasas de supervivencia global en el cáncer de mama triple negativo (CMTN) en fase inicial y en el cáncer de vejiga con invasión muscular. El cáncer de mama triple negativo es especialmente difícil de tratar, ya que no tiene receptores de estrógeno o progesterona ni niveles elevados de HER2 y, por tanto, no responde a los tratamientos del cáncer de mama utilizados habitualmente. Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa de la supervivencia global con inmunoterapia más quimioterapia antes de la cirugía e inmunoterapia continuada después de la cirugía; la tasa de supervivencia global a cinco años fue del 86,6% en las pacientes que recibieron inmunoterapia y del 81,2% en el grupo placebo [3].
En un estudio de pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular se observó una mejora similar de la supervivencia global con inmunoterapia antes de la cirugía [4]. En el ensayo de fase III NIAGARA, se aleatorizó a los pacientes para recibir inmunoterapia con durvalumab más quimioterapia antes de la cistectomía radical, seguida de inmunoterapia continuada, o quimioterapia sola antes de la cirugía. Las pacientes tratadas con inmunoterapia mostraron una supervivencia libre de acontecimientos y una supervivencia global significativamente mayores en comparación con las que recibieron quimioterapia sola. Los investigadores descubrieron que la administración de inmunoterapia antes de la cirugía no afectaba a la capacidad de realizar una cistectomía radical, que se completó en el 88% del grupo de inmunoterapia y en el 83% del grupo de comparación.
Perspectivas terapéuticas para los tumores sólidos
Los genes que codifican las subunidades del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF se encuentran entre los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer, presentándose en el 20-24% de todos los cánceres humanos. El complejo SWI/SNF contiene una de las dos subunidades ATP-enzimáticas, SMARCA2 o SMARCA4, que funcionan indistintamente. El PRT3789 es un potente degradador de SMARCA2 con una selectividad >1000 veces mayor para las células cancerosas con SMARCA4 mutado en comparación con las células de tipo salvaje. Los investigadores plantean la hipótesis de que la degradación selectiva de SMARCA2 por letalidad sintética con PRT3789 será una terapia eficaz para el cáncer con SMARCA4 mutante. Llevaron a cabo un estudio de fase I de escalada de dosis con cohortes de relleno añadidas a dosis activas [5]. Fueron elegibles pacientes con un tumor sólido y una mutación SMARCA4 (pérdida de función o missense). El PRT3789 se administró por vía intravenosa semanalmente. Los objetivos primarios fueron la seguridad y la determinación de una dosis recomendada de fase 2. [18] [12] A 7 de marzo de 2024, se habían inscrito 40 pacientes (CPNM , páncreas [5], mama [3], esófago [2], otros ); el 55% tienen mutaciones de pérdida de función. La escalada de dosis se realizó en seis niveles de 24 a 212 mg, con dos cohortes de top-up abiertas. No se notificaron DLT ni SAE relacionados con el fármaco del estudio. El acontecimiento adverso notificado con más frecuencia, independientemente del grado o la asociación, fueron las náuseas. Se observaron aumentos dependientes de la dosis en el AUC. Se observaron disminuciones dependientes de la dosis en los niveles de SMARCA2 en todas las dosis, con una tendencia al aumento de la profundidad y la duración con el aumento de las dosis; se observaron efectos mínimos en los niveles de SMARCA4. Los resultados iniciales sugieren que el PRT3789, un nuevo degradador de SMARCA2, parece ser bien tolerado a las dosis estudiadas hasta la fecha, demostrando una excelente actividad farmacodinámica y signos alentadores de actividad antitumoral incluso en el escalado temprano de dosis. La escalada de dosis y las cohortes de top-up siguen en curso.
¿Más tiempo de vida para los pacientes con SCAC?
El carcinoma escamoso localmente recidivante/metastásico inoperable del canal anal (SCAC) se asocia a una SLP y una SG subóptimas a pesar de las elevadas tasas de respuesta inicial a la quimioterapia basada en platino. El retifanlimab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1, ha mostrado actividad antitumoral en pacientes con SCAC avanzado que respondieron a la quimioterapia basada en platino. El ensayo POD1UM-303 investigó la adición de retifanlimab a la quimioterapia estándar (SoC) en el SCAC localmente recurrente/metastásico no tratado previamente. En el estudio controlado doble ciego de fase III participaron pacientes de ≥18 años de edad no tratados con CEC localmente recidivante/metastásico no resecable; se permitió la quimioterapia (neo)adyuvante/radiosensibilizante y la infección por VIH bien controlada [6]. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir 6 ciclos de dosis estándar de C-P más placebo (brazo P) o retifanlimab 500 mg q4w (brazo R) durante un máximo de 1 año con la opción de cambiar. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) mediante revisión central independiente cegada. Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global (SG, criterio de valoración principal), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de supervivencia libre de enfermedad (TLE), la duración de la respuesta (DDR), la seguridad y la farmacocinética.
Se incluyó a un total de 308 pacientes; la mediana de edad era de 62 años, el 7% de los pacientes eran mujeres, el 87% eran de raza blanca, se sabía que el 4% eran seropositivos y el 36% tenían metástasis hepáticas. El estudio cumplió su criterio de valoración primario. La mediana de la supervivencia sin progresión fue significativamente mayor en el brazo R que en el P (9,30 frente a 7,39 meses); se observó una fuerte tendencia a la mejora de la supervivencia global, aunque los datos aún no están maduros. En general, la adición de retifanlimab fue tolerada y no hubo nuevas señales de seguridad que pudieran poner en peligro o interrumpir la quimioterapia.
Menos efectos secundarios con LA-NPC
Dado que la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) mejora el control local y que la quimioterapia administrada antes o después de la radioterapia reduce el riesgo de fracaso a distancia, era esencial investigar si la quimiorradioterapia secuencial (SCRT) podía servir como alternativa al protocolo de quimioterapia de inducción + quimiorradioterapia concurrente (IC+CCRT) para pacientes con carcinoma nasofaríngeo localmente avanzado (CNPLA). Por lo tanto, se llevó a cabo un ensayo clínico abierto de fase III de no inferioridad en seis centros de China entre enero de 2018 y septiembre de 2021 [7]. A los pacientes de 18 a 65 años diagnosticados de CPN en estadio T1-4N2-3 o T3-4N0-1 M0 se les asignó de forma aleatoria (1:1) o bien dos ciclos de quimioterapia intraósea con régimen GP (gemcitabina 1000 mg/m2 d1, cisplatino 25 mg/m2 d1-3, q21d) seguida de IMRT y luego dos ciclos de quimioterapia adyuvante (CA) con el mismo régimen o bien dos ciclos de CI con régimen GP seguidos de IMRT más cisplatino semanal concomitante (30 mg/m2). El criterio de valoración primario del estudio fue la supervivencia libre de fracaso (SLF) a 3 años con un margen de no inferioridad del 10%.
Un total de 420 pacientes fueron asignados al grupo SCRT o IC+CCRT. Tras una mediana de seguimiento de 47,0 meses, la tasa de SSA a 3 años fue del 84,0% en el grupo de SCRT frente al 79,8% en el grupo de IC+CCRT, con un CRI de 0,804 y una diferencia absoluta del 4,2%. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la supervivencia global a 3 años, el control locorregional o la supervivencia libre de metástasis a distancia. En comparación con el grupo IC+CCRT, se produjeron significativamente menos acontecimientos adversos (AA) agudos no hematológicos de gravedad ≥3 en el grupo SCRT debido a la omisión de la quimioterapia concurrente. Esto incluyó una reducción de la mucositis aguda (29,0% frente a 41,9%), las náuseas (9,5% frente a 18,1%) y los vómitos (3,8% frente a 9,5%).
Fuente: Congreso de la ESMO, 13-17 de septiembre de 2024, Barcelona (España).
Literatura:
- Larkin J, Chiarion Sileni V, Gaudy Marqueste C, et al: 10-y survival outcomes from the phase 3 CheckMate 067 trial of nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. LBA43, Mini Sesión Oral el domingo 15 de septiembre, 14:45-16:25, Auditorio de Oviedo – Sala 3.
- Robert C, Carlino MS, McNeil C, et al: Pembrolizumab frente a ipilimumab en melanoma avanzado: seguimiento a 10 años del estudio de fase 3 KEYNOTE-006. LBA44, Mini Sesión Oral el domingo 15 de septiembre, 14:45-16:25, Auditorio de Oviedo – Sala 3.
- Schmid P, Cortes J, Dent RA, et al: Pembrolizumab neoadyuvante o placebo más quimioterapia seguido de pembrolizumab adyuvante o placebo para el CMTN en estadio inicial de alto riesgo: resultados de supervivencia global del estudio de fase 3 KEYNOTE-522. LBA4, Simposio Presidencial 2 el domingo 15 de septiembre, 16:30-17:50, Auditorio de Barcelona – Sala 2.
- Powles TB, van der Heijden MS, Galsky MD: A randomised phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer (NIAGARA). LBA5, Simposio presidencial 2 el domingo 15 de septiembre, 16:30-17:50, Auditorio de Barcelona – Sala 2.
- Guo R,Dowalti A, Dagogo-Jack I, et al: Primeros resultados clínicos de un ensayo de fase I de PRT3789: Un degradador intravenoso de SMARCA2 de primera clase, en pacientes con tumores sólidos avanzados con una mutación SMARCA4. 603O, Proffered Paper Session el viernes 13 de septiembre, 16:00-16:30, Auditorio Santander – Sala 5.
- Rao S, Samalin-Scalzi E, Evesque L, et al: POD1UM-303/InterAACT 2: Estudio de fase III de retifanlimab con carboplatino-paclitaxel (c-p) en pacientes (Pts) con carcinoma de células escamosas del canal anal (CCCA) inoperable localmente recidivante o metastásico no tratado previamente con quimioterapia sistémica (quimio). LBA2, Proffered Paper Session el sábado 14 de septiembre, 16:52-17:04, Auditorio de Barcelona – Sala 2.
- Hu C, Xue F, Ou D, et al: Quimiorradioterapia secuencial frente a quimioterapia de inducción más quimiorradioterapia concurrente para el carcinoma nasofaríngeo locorregionalmente avanzado: Un ensayo multicéntrico, abierto, de no inferioridad, aleatorizado, de fase III. 847O, Sesión de comunicaciones propuestas el domingo 15 de septiembre, 10:15-10:25, Auditorio de Valencia – Sala 5.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(5): 22-23 (publicado el 24.10.24, antes de impresión)
