Una nueva opción terapéutica apoya el tratamiento de primera línea de la EMRR

El tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad autoinmune del sistema nervioso central que con mayor frecuencia conduce a la discapacidad en la edad adulta temprana, ha experimentado muchos avances pequeños y también algunos más grandes en las dos últimas décadas. El panorama terapéutico ha cambiado significativamente, de modo que ahora se dispone de diferentes opciones terapéuticas con distintos mecanismos de acción.

La esclerosis múltiple aún no puede curarse, a pesar de los numerosos avances terapéuticos, pero a menudo puede controlarse. El tratamiento de la enfermedad autoinmune del sistema nervioso central, que con mayor frecuencia conduce a la discapacidad en la edad adulta joven, ha experimentado muchos pequeños y también algunos grandes avances en las dos últimas décadas, y el panorama terapéutico ha cambiado significativamente, de modo que ahora se dispone de diferentes opciones terapéuticas con distintos mecanismos de acción. De este modo, se puede abordar mejor la heterogeneidad de la enfermedad y las características y necesidades de cada paciente.

Desde finales de 2020, se ha aprobado en Suiza un nuevo fármaco para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR), que se examinará con más detalle en este artículo del CME. Se trata del ozanimod, un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) que se une específicamente a los subtipos 1 y 5 del receptor de S1P. Como resultado, los linfocitos quedan retenidos en la periferia y ya no pueden intervenir en el proceso inflamatorio del sistema nervioso central (SNC); además, son potencialmente concebibles mecanismos de acción adicionales en el SNC. El fármaco está aprobado en Suiza como terapia de primera línea para pacientes adultos con EMRR.

El mecanismo de acción de Ozanimod en pocas palabras

En la EM, la entrada de ciertas células inflamatorias a través de determinadas barreras en el sistema nervioso central (SNC) es un punto clave sobre el que se puede influir con ozanimod. El ozanimod, como modulador selectivo del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P), retiene estas células inflamatorias en los órganos linfoides secundarios (como los ganglios linfáticos o el bazo). La unión del ozanimod a los receptores S1P de los linfocitos inmaduros conduce a la activación e internalización de estos receptores. Como resultado, se inhibe la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos al torrente sanguíneo, por lo que el número de linfocitos en la sangre disminuye y ya no pueden intervenir en el proceso inflamatorio del SNC; también son concebibles otros mecanismos de acción directa en el SNC, por ejemplo, sobre la función de las células gliales.

Diferencia con otros moduladores del receptor S1P

Además del ozanimod, existen otros dos moduladores del receptor S1P en el panorama terapéutico suizo de la EM: Fingolimod y siponimod. Una característica común de estas sustancias es la unión a los receptores S1P, por lo que existe una selectividad diferente a los subtipos individuales de receptores en función de la sustancia. Mientras que el ozanimod se une de forma altamente selectiva a la subfamilia de receptores S1P1 y S1P5, el fingolimod no se une de forma selectiva a dos elegidos, sino de forma más inespecífica a los 5 subtipos de receptores S1P, al receptor S1P2 con baja afinidad (véase más adelante). Sin embargo, dependiendo de la célula y el tejido, los subtipos de receptores S1P se expresan de forma diferente; en la figura 1 se ofrece una visión general de la distribución de estos receptores. En resumen, los receptores S1P1 se encuentran principalmente en los linfocitos, mientras que el receptor S1P5 se expresa sobre todo en el SNC. Así, la unión selectiva a estos subtipos de receptores también tiene sentido fisiopatológico. Al igual que el ozanimod, el siponimod se une selectivamente a los receptores S1P1 y S1P5, pero los fármacos difieren en la farmacocinética (el ozanimod se degrada en gran medida en 2 metabolitos activos en cuestión de horas) y posiblemente también en la selectividad para los subtipos de receptores, ya que el ozanimod se une selectivamente in vitro con gran afinidad sobre todo a los receptores S1P1 y menos a los S1P5 [1].

Criterios de valoración de una terapia eficaz de la EM

Hoy en día, gracias a las inmunoterapias eficaces, se pueden establecer objetivos terapéuticos más elevados de lo que se preveía hace unas décadas. Un concepto común, especialmente en los estudios terapéuticos, es el de “ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad” (NEDA) [2,3].

Por la presente

1. Sin actividad de RM (lesiones hiperintensas en T2 nuevas y/o en aumento y/o lesiones que absorben el contraste en T1),
2. sin eventos de empuje,
3. sin progresión progresiva en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) (“NEDA3”) [2–4] y a menudo también
4. sin atrofia cerebral definida como objetivos de la terapia (“NEDA 4”) (Fig. 2) [2– 5].

Sin embargo, debido a dificultades metodológicas y técnicas, la medición cuantitativa de la atrofia cerebral aún no se realiza con regularidad en la práctica clínica [10,11]. Además, el concepto NEDA 3 se rige principalmente por la actividad de imagen, que debe considerarse de forma crítica desde una perspectiva clínica. En la práctica clínica diaria, la atención se ha centrado hasta ahora en los criterios de valoración que pueden objetivarse regularmente sin mucho esfuerzo, como la EDSS, pero también se está prestando más atención a aspectos como la cognición o la fatiga. La resonancia magnética (craneal) se utiliza cada vez más como herramienta sensible para la evaluación de la eficacia y la seguridad. A medio plazo, es probable que la medición cuantitativa de la atrofia cerebral (por ejemplo, gracias a la segmentación automatizada de secciones cerebrales mediante “machine learing”) también se introduzca cada vez más en la práctica clínica diaria [11].

En cuanto a los datos del estudio, su calidad también es especialmente importante. Con el ozanimod, por ejemplo, se realizaron dos grandes estudios diferentes en paralelo. Si, como en el caso del ozanimod, ambos estudios llegan esencialmente a los mismos resultados, puede suponerse que se trata de un estudio sólido. Los dos estudios relevantes para la aprobación, RADIANCE [5] y SUNBEAM [6], son estudios de fase 3 multicéntricos, doble ciego y doble simulación que comparan el ozanimod con el comparador activo interferón beta1a y difieren principalmente en los diferentes periodos de observación de 24 y 12 meses respectivamente.

Eficacia del Ozanimod

Durante un periodo de uno y dos años, la tasa de recaídas se redujo significativamente en una población de pacientes que era activa antes del inicio de la terapia (Fig. 3) [5 – 7]. Cabe destacar que en estos estudios el ozanimod no se probó frente a placebo, sino frente a un comparador activo (interferón beta-1A Avonex®), lo que pone de manifiesto la eficacia clínica del ozanimod. Además, se observó una reducción significativa de la actividad inflamatoria detectable mediante tomografía por resonancia magnética (Fig. 4) . Sin embargo, durante el periodo relativamente corto del estudio, de 12 y 24 meses respectivamente, no se pudo demostrar ningún efecto sobre la progresión de la discapacidad. Sin embargo, los datos iniciales de la tomografía por resonancia magnética de ambos estudios mostraron un efecto en términos de atrofia de todo el cerebro, atrofia talámica y atrofia cortical (Fig. 5) . Los pacientes de Ozanimod también mostraron una velocidad de procesamiento cognitivo más rápida que el grupo de comparación, lo que proporciona pruebas iniciales de un posible efecto positivo también en los criterios de valoración cognitivos. Así, además de los criterios de valoración “clásicos” como la carga de lesiones T2 y los episodios de recaída, los estudios pivotales de ozanimod también incluyeron criterios de valoración “más nuevos” como la cognición y la atrofia. No obstante, debe tenerse en cuenta que en estos estudios la medida de la atrofia era sólo un criterio de valoración secundario y la velocidad de procesamiento cognitivo era un criterio de valoración exploratorio, por lo que estos resultados deben considerarse con algunas advertencias. En este caso, los datos a largo plazo aportarán resultados más precisos.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios que se produjeron en los estudios de aprobación cuando se tomó Ozanimod fueron esencialmente los mismos que los experimentados con otras sustancias que combaten el SP1 y que llevan muchos años en el mercado. El efecto secundario más frecuente detectado fue un ligero aumento de las infecciones respiratorias y del tracto urinario (Fig. 6 ). Todas estas infecciones siguieron un curso leve. En unos pocos casos (0,1- 0,3%), se produjo edema macular en pacientes con afecciones preexistentes (uveítis, diabetes mellitus o enfermedades retinianas subyacentes/coexistentes) con mayor riesgo, y se observó herpes zóster en el 0,6%. Según el mecanismo de acción, la reducción de linfocitos en la sangre periférica es de aprox. 45 – 50%, lo que, sin embargo, no representa un efecto secundario per se debido al mecanismo de acción del ozanimod con retención de linfocitos en los órganos linfoides secundarios.La linfopenia transitoria de grado 4 según CTCAE se produjo en el 2,5 – 4,2% de los pacientes en los estudios pivotales (<0,2 G/l), pero éstas no se asociaron a un aumento de las infecciones y no condujeron a la interrupción del tratamiento. Todavía no hay ninguna señal hacia las enfermedades oportunistas, pero se necesitan más datos y de mayor duración para una evaluación más exhaustiva. Es importante destacar que, en los ensayos pivotales, se produjeron parámetros hepáticos elevados (definidos como >3× valor superior normal) en el 5- 6% de los pacientes, lo que requirió la interrupción del tratamiento en el 1,1% de los pacientes [5,6]. Cabe señalar que ninguno de estos casos cumplía hasta ahora la ley de Hy, que describe la probabilidad de que el fallo hepático pueda atribuirse a una medicación específica [12].

Para minimizar los efectos secundarios cardíacos, el ozanimod se titula gradualmente a lo largo de 7 días. Como resultado, se produjo taquicardia sinusal en 2 pacientes (0,5%) y bradicardia sinusal en un paciente (0,2%) en los estudios pivotales, por lo que hubo que interrumpir el tratamiento en un paciente (0,2%).

Contraindicaciones de Ozanimod

Deben tenerse en cuenta las siguientes contraindicaciones antes de iniciar la terapia con ozanimod [adaptiert nach 8,9]:

• Hipersensibilidad al ozanimod o a cualquiera de los demás ingredientes.
• En los últimos 6 meses: Infarto de miocardio, angina inestable, ictus, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca descompensada que requiera hospitalización o Clase III/IV
• Antecedentes o presencia actual de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (tipo II) o bloqueo AV de tercer grado o síndrome del nodo sinoauricular (excepción: marcapasos funcional presente).
• Apnea del sueño grave no tratada
• Estado inmunodeficiente
• Mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes que reciben actualmente terapia inmunosupresora o están inmunocomprometidos.
• Infecciones activas graves o infecciones crónicas activas (por ejemplo, hepatitis, tuberculosis).
• Enfermedad maligna activa
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)
• Edema macular existente
• Embarazo

Otros aspectos de seguridad [adaptiert nach 7,8]

Dado que los estudios pivotales excluyeron a los pacientes con pretratamientos inmunosupresores (fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, cladribina, ocrelizumab, ciclofosfamida, mitoxantrona, irradiación corporal total y trasplante de médula ósea), el ozanimod debe utilizarse con precaución en dichos pacientes.

Al interrumpir la terapia con ozanimod, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un empeoramiento grave de la enfermedad, ya que esto se ha notificado hasta en un 10% de los casos tras la interrupción de otro modulador del receptor de S1P [13]. Sin embargo, no está claro si esto también se aplica al ozanimod, con un perfil de receptores y una farmacocinética diferentes.

También es importante evitar la medicación conjunta de ozanimod con inhibidores de la BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) (como la ciclosporina), inhibidores de la MAO (monoaminooxidasa) (como la selegilina) e inductores del CYP2C8 (citocromo P2C8) (como la rifampicina) e inhibidores (como el gemfibrozilo).

En mujeres en edad fértil, debe descartarse el embarazo antes de iniciar la terapia y debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Zeposia y durante 3 meses después de interrumpir la terapia con Zeposia.

Monitorización antes y durante la terapia con Ozanimod [adaptiert nach 8,9]

Antes de iniciar la terapia, todos los pacientes deben someterse a un control de los parámetros hepáticos y a un recuento sanguíneo diferencial. En las mujeres en edad fértil, también debe descartarse el embarazo e instalar un método anticonceptivo seguro (indicado hasta 3 meses después de interrumpir la terapia).

Además, debe actualizarse el estado de vacunación de todos los pacientes. Los pacientes sin antecedentes médicamente confirmados de varicela y sin una vacunación completa contra el VVZ deben someterse a una prueba de detección de anticuerpos contra el VVZ y vacunarse si no se detectan anticuerpos (precaución: vacuna viva; la vacunación debe completarse al menos 1 mes antes del inicio de la terapia). No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la vacunación durante la terapia con ozanimod. Con respecto a la enfermedad COVID y la vacunación, a pesar de las preocupaciones teóricas debidas al mecanismo de acción, no existen hasta la fecha señales específicas de seguridad con respecto al ozanimod [14]. De acuerdo con las directrices suizas e internacionales, se recomienda la vacunación contra el COVID en pacientes en tratamiento con Ozanimod [15,16]. Las vacunas vivas atenuadas deben evitarse durante y hasta 3 meses después de la terapia con ozanimod y deben completarse al menos 1 mes antes de iniciar la terapia.

Antes de iniciar la terapia, debe realizarse un ECG en todos los pacientes para detectar cualquier alteración de la conducción. Al iniciar la terapia, debe realizarse una monitorización cardiaca de seis horas con ECG en pacientes seleccionados con riesgo cardiaco. Se recomienda en pacientes con FC en reposo <55 lpm, bloqueo AV de 2º grado [Mobitz Typ I] o st.n. Infarto de miocardio antes de >6 meses o insuficiencia cardiaca indicada. Además, los pacientes con St.n. paro cardiaco, acontecimientos cerebrovasculares antes de >6 meses, hipertonía no controlada, síncope recurrente y bradicardia sintomática, prolongación significativa del QTc o tratamiento con fármacos antiarrítmicos, debe realizarse una coevaluación cardiológica para determinar si puede iniciarse la terapia con ozanimod y cómo debe organizarse la monitorización. En todos los demás pacientes, a diferencia de lo que ocurre con el fingolimod, ya no es necesaria la monitorización cardiaca de seis horas. No obstante, se recomienda un control regular de la tensión arterial en todos los pacientes sometidos a terapia.

Además, la monitorización de las pruebas de función hepática está indicada antes del inicio de la terapia y en pacientes libres de síntomas después de 1, 3, 6, 9 y 12 meses (seguidos de monitorización periódica) [8]. Como parte de estos controles, también debe realizarse un recuento sanguíneo diferencial antes de iniciar la terapia y cada 3 meses durante el primer año, para no pasar por alto una linfopenia excesivamente grave (controles periódicos posteriores).

Riesgo oftalmológico Los pacientes con factores de riesgo de edema macular (uveítis, diabetes mellitus, enfermedades de la retina) deben ser observados regularmente por su oftalmólogo antes y durante la terapia. Sin embargo, en ausencia de factores de riesgo de edema macular, a diferencia del fingolimod, no es necesaria ninguna presentación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento.

En caso de infecciones graves con ozanimod (que se produjeron en menos del 1% en los estudios pivotales), debe evaluarse la interrupción del tratamiento. Debido al largo tiempo de eliminación (especialmente de los metabolitos activos), debe realizarse un seguimiento de las infecciones hasta 3 meses después de interrumpir el tratamiento.

Procedimiento práctico de adaptación al Ozanimod [adaptiert nach 8,9]

Al cambiar de medicamentos inmunosupresores a ozanimod, debe tenerse en cuenta la duración de la acción así como los mecanismos de acción de estos tratamientos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados. Por ejemplo, en caso de terapia previa con fármacos que reducen los linfocitos, espere a que el recuento de linfocitos se normalice antes de iniciar la terapia con Ozanimod. También debe tenerse en cuenta que en los ensayos pivotales, las terapias previas con fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, anti-CD4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, mitoxantrona, irradiación corporal total y trasplante de médula ósea se excluyeron en cualquier momento antes de que un paciente entrara en el ensayo clínico y, en consecuencia, no se dispone de datos clínicos para estos grupos de pacientes. Sin embargo, estas terapias previas no se definen como contraindicaciones para la terapia, por lo que la terapia con ozanimod es ciertamente posible incluso después de estas terapias previas, aunque la duración de la acción así como los mecanismos de acción de las terapias previas deben tenerse en cuenta para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados. Por lo general, el tratamiento con ozanimod puede iniciarse inmediatamente después de la interrupción de los interferones o del acetato de glatiramero si los valores de laboratorio no presentan alteraciones (especialmente el recuento sanguíneo diferencial y los valores hepáticos).

Al inicio de la terapia, se requiere un régimen de titulación de dosis del día 1 al día 7. Tras el ajuste de dosis de 7 días, la dosis de mantenimiento es de 0,92 mg por vía oral una vez al día, tomada de forma continua a partir del día 8. Las cápsulas de Ozanimod deben tragarse enteras y pueden tomarse con las comidas o independientemente de ellas. Si se olvida una dosis de Ozanimod, la siguiente dosis programada debe tomarse al día siguiente.

El lugar de Ozanimod en el panorama terapéutico actual de la EM

Ozanimod está aprobado en Suiza para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con EM remitente-recurrente y sólo puede ser prescrito por un neurólogo consultor [17]. A diferencia de Suiza, el ozanimod sólo puede utilizarse en la zona de la EMA si existen signos de actividad de la enfermedad (clínicamente, o RM-tomográficamente), mientras que en Suiza no es necesario cumplir este criterio [8,18]. Las poblaciones del estudio incluían pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa, y los criterios de inclusión requerían una recaída en los últimos 12 meses, o una recaída en los últimos 24 meses con evidencia de una lesión que realzara el contraste en la RM en los últimos 12 meses, además de una EDSS inferior a 5,5. La mayoría de los pacientes de la población de estudio ya presentaban anomalías neurológicas (escala EDSS 2,5 – 2,7) (lo que, sin embargo, no es un requisito previo para la terapia con Ozanimod en Suiza), la edad media rondaba los 35 años y buena parte de los dos tercios de los participantes en el estudio eran mujeres. Por consiguiente, la clientela adecuada no es un grupo especial de pacientes muy seleccionados, sino pacientes que se encuentran en la consulta todos los días. El tratamiento previo con otros fármacos no excluye la terapia con Ozanimod (aunque es necesaria una mayor vigilancia en función de la terapia previa). En estudios post hoc, no pudieron detectarse pacientes específicos que no respondieran al modulador del receptor de S1P, por lo que el ozanimod parece ser una opción terapéutica para diversos perfiles de pacientes. Ozanimod fue bien tolerado en los estudios pivotales (y ahora también en los primeros ensayos clínicos), no hay efectos secundarios gastrointestinales significativos y la administración oral una vez al día también es sencilla. Debido a estos factores, los pacientes pueden integrar muy bien el tratamiento en su rutina diaria, por lo que se dan buenas condiciones para una alta adherencia a la terapia.

Conclusión

Cada nuevo preparado es una adición bienvenida al arsenal de los terapeutas de la EM. La EM no puede curarse, pero a menudo puede controlarse. Sin embargo, no todos los fármacos funcionan igual de bien para todos los pacientes. Por lo tanto, es esencial un enfoque individual de la persona afectada. En este caso, Ozanimod es otro elemento básico para proporcionar a los afectados una terapia individualizada, eficaz, segura y bien tolerada.

Mensajes para llevarse a casa

• La esclerosis múltiple aún no puede curarse, a pesar de los numerosos avances, pero a menudo puede controlarse.
• El ozanimod es un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) que se une específicamente a los subtipos 1 y 5 del receptor de S1P.
• Al unirse el ozanimod a estos receptores de S1P, los linfocitos ya no pueden interferir en el proceso inflamatorio del sistema nervioso central.
• El preparado está aprobado en Suiza desde finales de 2020 como tratamiento de primera línea para pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR).
• Ozanimod se toma por vía oral 1× al día y fue bien tolerado en los estudios sin efectos secundarios gastrointestinales significativos. Estos datos concuerdan con las observaciones iniciales de la práctica clínica diaria.

Literatura:

1. Scott FL, Clemons B, Brooks J, et al: Ozanimod (RPC1063) es un potente agonista del receptor-1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P1) y del receptor-5 (S1P5) con actividad modificadora de las enfermedades autoinmunes. Br J Pharmacol. 2016;173(11): 1778-1792.
2. Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan S, et al: ¿Ha llegado el momento de centrarse en la ausencia de actividad evidente de la enfermedad (NEDA) en la esclerosis múltiple? Mult Scler Relat Disord. 2015 Jul;4(4): 329-333. doi: 10.1016/j.msard.2015.04.006. Epub 2015 May 8. PMID: 26195051.
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5. Cohen JA, Comi G, Selmaj KW; RADIANCE Trial Investigators, et al: Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019
6. Comi G, Kappos L, Selmaj KW, SUNBEAM Study Investigators, et al: Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019
7. Cohen JA, Comi G, Arnold DL, RADIANCE Trial Investigators, et al: Eficacia y seguridad del ozanimod en la esclerosis múltiple: Extensión dosis-ciego de un estudio aleatorizado de fase II. Mult Scler. 2019
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InFo NEUROLOGíA Y PSIQUIATRÍA 2021; 19(3): 12-18.