La nefrolitiasi e la gotta sono malattie con un carico globale in aumento e spesso cooccorrono con il diabete mellito di tipo 2. Gli inibitori SGLT2, approvati per la prima volta per il trattamento dell’iperglicemia nel diabete mellito di tipo 2, hanno dimostrato molti benefici cardiometabolici e renali. Aumentando il flusso di urina attraverso la diuresi osmotica, possono ridurre il rischio di calcoli renali. Tuttavia, esistono dati limitati sulla ricorrenza della nefrolitiasi nelle persone con gotta coesistente.
L’incidenza e la prevalenza dei calcoli renali è aumentata nel corso degli anni, con un elevato tasso di recidiva associato, oltre a complicazioni (come l’urosepsi), ipertensione e danni renali permanenti. Poiché spesso è necessario un intervento chirurgico per rimuovere i calcoli, anche i costi dell’assistenza sanitaria stanno aumentando in modo significativo.
La gotta è un fattore di rischio comune e fortemente indipendente per i calcoli renali, così come il diabete mellito di tipo 2. Gli inibitori SGLT2 (sodio-glucosio cotrasportatore-2) hanno dimostrato di avere un effetto positivo sul cardiometabolismo e sul metabolismo renale in molti modi. Inoltre, studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che gli inibitori SGLT2 riducono anche i livelli di acido urico nel siero, aumentando l’escrezione di acido urico, che si traduce anche in un minor rischio di attacchi di gotta. Quindi, la capacità degli inibitori SGLT2 di aumentare il flusso urinario e l’uricosuria può influenzare il rischio di calcoli renali, anche se forse in direzioni opposte.
La dottoressa Natalie McCormick del Rheumatology and Allergy Clinical Epidemiology Research Center, General Hospital, Boston, e i suoi colleghi hanno utilizzato l’emulazione di trial target per valutare la ricorrenza della nefrolitiasi nelle persone con diabete di tipo 2 che hanno iniziato il trattamento con un inibitore SGLT2, rispetto ai pazienti che hanno assunto inizialmente un agonista del recettore del glucagone-like peptide-1 (GLP1), un altro agente di seconda linea per la riduzione del glucosio. Un altro gruppo ha assunto un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), che è servito come comparatore alternativo [1]. L’emulazione dello studio target primario è stata eseguita in tutti i pazienti con nefrolitiasi. Nelle emulazioni dello studio target secondario, questi pazienti sono stati stratificati in base alla gotta preesistente al basale e sono stati inclusi anche quelli senza nefrolitiasi al basale.
I tassi di recidiva con SGLT2i erano più bassi rispetto a quelli con GLP1-RA
Da gennaio 2014 a giugno 2022, lo studio ha incluso 20.146 pazienti del Canadian Population Database con nefrolitiasi e diabete di tipo 2, compresi i pazienti con gotta concomitante durante il periodo di studio. Dopo la ponderazione di probabilità inversa e il bilanciamento di tutte le covariate basali, compresa l’obesità (differenze standardizzate <0,1), sono stati inclusi nello studio target 14456 soggetti con SGLT2i e 5877 soggetti con GLP1-RA.
L’esito primario era rappresentato dai casi ricorrenti di nefrolitiasi identificati attraverso diagnosi presso i dipartimenti di emergenza, ricoveri ospedalieri o visite ambulatoriali. Gli esiti secondari includevano la nefrolitiasi che portava a ricoveri ospedalieri o di emergenza e l’esacerbazione della gotta, oltre a esiti di controllo positivi (infezioni genitali) e negativi (osteoartrite e appendicite). Inoltre, sono stati applicati i modelli di regressione di Poisson e Cox proportional hazards (analisi primarie) e la ponderazione per sovrapposizione.
Nei 14.456 pazienti ponderati che hanno utilizzato un inibitore SGLT2, si sono verificati 1924 eventi di nefrolitiasi ricorrente (105,3 per 1000 anni-persona), rispetto a 853 eventi nei 5877 pazienti ponderati che hanno assunto un agonista del recettore GLP1 (156,4 per 1000 anni-persona). Questo beneficio corrispondeva a una riduzione del rischio assoluto di 51 eventi di nefrolitiasi attiva in meno per 1000 anni-persona in generale (numero necessario da trattare, NNT, = 20) e 219 eventi di nefrolitiasi in meno nelle persone con nefrolitiasi attiva recente (NNT=5) (Fig. 1). Una riduzione simile del rate ratio (RR) è stata osservata nelle persone con gotta concomitante, con una riduzione della gotta ricorrente (cioè un beneficio aggiuntivo doppio rispetto al diabete).
Le associazioni protettive persistevano per gli eventi di nefrolitiasi che richiedevano visite al pronto soccorso, ospedalizzazione o trattamento, e quando un inibitore SGLT2 veniva confrontato con un inibitore DPP4 (RR 0,73, differenza di tasso -38 per 1000 anni-persona (NNT = 26)). Le associazioni protettive persistevano anche nei pazienti con nefrolitiasi e gotta concomitante, con un RR di 0,67 e una differenza di tasso di -53 per 1000 anni-persona rispetto a un agonista del recettore GLP1 (NNT=19) e RR 0,63 e RD -62 per 1000 anni-persona rispetto a un inibitore DPP4 (NNT=16). L’uso di inibitori SGLT2 è stato associato a un tasso inferiore di attacchi di gotta (RR 0,72, RD -16 per 1000 anni-persona) rispetto ai GLP1-RA (RR 0,65, RD -21) rispetto agli inibitori DPP4.
Benefici per il trattamento simultaneo della nefrolitiasi ricorrente e della gotta
I vantaggi nella nefrolitiasi rispetto al GLP1-RA sono rimasti nelle analisi secondarie, di sensibilità e di sottogruppo, anche nei pazienti che assumevano diuretici tiazidici (un agente terapeutico per la nefrolitiasi) e negli eventi di nefrolitiasi che richiedevano una visita al pronto soccorso o un ricovero o un trattamento in ospedale. Lo stesso valeva quando si confrontava l’uso di un inibitore SGLT2 con un inibitore DPP4. La riduzione del rischio assoluto tendeva ad essere maggiore nei pazienti con gotta concomitante al basale (rispetto agli inibitori DPP4) ed era persino maggiore nei pazienti con una storia recente di nefrolitiasi, scrivono gli autori.
Inoltre, gli inibitori SGLT2 hanno mostrato un rischio maggiore di infezioni genitali ma, come previsto, non sono stati associati a un aumento del rischio di osteoartrite o appendicite rispetto agli agonisti del recettore GLP1. I risultati sono stati simili quando è stata applicata la ponderazione di sovrapposizione del punteggio di propensione. Secondo il dottor McCormick e colleghi, i benefici associati all’inibitore SGLT2 nella nefrolitiasi nell’emulazione del target-trial suggeriscono che questa classe di farmaci può essere un utile complemento agli attuali trattamenti per la nefrolitiasi, in particolare nei pazienti con indicazioni esistenti (ad esempio, diabete mellito di tipo 2, insufficienza cardiaca, malattia renale cronica), per affrontare simultaneamente la recidiva della nefrolitiasi e le comorbidità, compresa la gotta.
Nei pazienti con il fattore di rischio aggiuntivo di una gotta coesistente, l’uso degli inibitori SGLT2 è stato associato a una riduzione concomitante del rischio di infiammazione da gotta, con una tendenza verso una maggiore riduzione assoluta del rischio di recidiva di nefrolitiasi (in particolare rispetto agli inibitori DPP4), dato l’alto tasso di fondo. Gli autori sottolineano che questi dati suggeriscono che gli inibitori SGLT2 possono essere farmaci utili in questo contesto clinico di multimorbilità con la gotta, oltre ai loro comprovati benefici cardiovascolari e renali.
La loro emulazione dello studio target ha dimostrato che l’assunzione di un inibitore SGLT2 era associata a una minore ricorrenza di nefrolitiasi rispetto a un GLP1-RA o a un inibitore DPP4. Una riduzione simile del tasso è stata osservata anche nei pazienti con gotta coesistente, con una riduzione concomitante delle recidive di gotta (cioè due benefici aggiuntivi rispetto al trattamento stabilito per il diabete).
Messaggi da portare a casa
- La nefrolitiasi e la gotta sono condizioni comuni e ricorrenti con un carico di malattia globale in aumento, che spesso si verificano in combinazione con il diabete mellito di tipo 2.
- Gli inibitori SGLT2, approvati per la prima volta per il trattamento dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2, hanno dimostrato di avere molteplici benefici sul cardiometabolismo e sulla funzione renale.
- L’uso degli inibitori SGLT2 è stato associato a una minore recidiva di nefrolitiasi rispetto all’uso di un GLP1-RA, con un NNT di 5 nei pazienti con nefrolitiasi attiva recente.
- Anche la recidiva di gotta è risultata più bassa negli utilizzatori di SGLT2i con gotta concomitante (cioè il doppio del beneficio aggiuntivo rispetto al diabete).
- Per i pazienti con un’indicazione esistente, un inibitore SGLT2 può essere un utile complemento alle attuali terapie per la nefrolitiasi, per trattare contemporaneamente la nefrolitiasi ricorrente e le comorbidità, compresa la gotta.
Letteratura:
- McCormick N, et al: Efficacia comparativa degli inibitori del cotrasportatore-2 di sodio-glucosio per la nefrolitiasi ricorrente tra i pazienti con nefrolitiasi o gotta preesistente: studi di emulazione di trial target. BMJ 2024; 387: e080035; doi: 10.1136/bmj-2024-080035.
PRATICA GP 2024; 19(12): 26-27
