Nuove prove rilevanti per la terapia sull'intero spettro EF

L’aggiornamento della linea guida ESC sul trattamento dell’insufficienza cardiaca comprendeva i risultati di grandi studi randomizzati che sono stati pubblicati solo dopo la pubblicazione della linea guida nel 2021. Le raccomandazioni di base per la terapia farmacologica dell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) non sono cambiate. Tuttavia, l’aggiornamento include nuovi dati sul trattamento dell’HFpEF e dell’HFmrEF, sulla prevenzione dell’insufficienza cardiaca, sulla carenza di ferro e sull’inizio precoce della terapia nello scompenso.

“I nuovi studi sono stati così rivoluzionari che la linea guida è stata aggiornata”, afferma il Prof. Dr. Michael Böhm, Direttore di Medicina Interna III dell’Università Saarland e portavoce della Società Tedesca di Cardiologia (DGK) [1]. Il documento di consenso sull’aggiornamento della linea guida è stato pubblicato sull’European Heart Journal nel 2023. La categorizzazione dell’insufficienza cardiaca (HF) in base alla frazione di eiezione è ancora comunemente utilizzata [2]:

HF con frazione d’eiezione preservata (HFpEF): LVEF ≥50%
HF con frazione di eiezione lievemente ridotta (HFmrEF): LVEF 41- 49%
HF con frazione di eiezione ridotta (HFrEF): LVEF ≤40%.

La determinazione del biomarcatore NT-proBNP è ancora una delle misure diagnostiche iniziali più importanti per la dispnea di causa sconosciuta, al fine di poter restringere l’eziologia. Se il valore di NT-proBNP è inferiore a 125 pg/ml, è improbabile che si verifichi un’insufficienza cardiaca; se il valore è superiore, sono indicati esami ecocardiografici e di altro tipo.

SGLT-2-i e finerenone per la prevenzione dell’HF

Raccomandazioni ESC 2023:

– Nei pazienti con T2D con CVD, gli inibitori SGLT-2 sono raccomandati per ridurre il rischio di ricovero ospedaliero correlato all’insufficienza cardiaca o di morte cardiovascolare (Classe IA).

– Nei pazienti T2D con CKD, il finerenone è raccomandato per ridurre il rischio di ospedalizzazione correlata all’insufficienza cardiaca (Classe IA).

a [1,13]

Gli SGLT-2-i sono ora indicati anche per l’HFpEF e l’HFmrEF.

Le precedenti raccomandazioni delle linee guida per i pazienti con HFpEF si limitavano al trattamento delle cause (ad esempio, l’ipertensione arteriosa) e delle comorbidità e alla prescrizione di diuretici se erano presenti segni di ritenzione di liquidi [3]. [4,5]I risultati degli studi EMPEROR-Preserved e DELIVER sono stati pubblicati subito dopo la pubblicazione della linea guida ESC nel 2021. >Questo dimostra che nella frazione di eiezione del 40%, cioè nei pazienti con HFmrEF e HFpEF, l’uso di empagliflozin e dapagliflozin è associato a una riduzione sia dei ricoveri per insufficienza cardiaca che della mortalità cardiovascolare. [6,7]Le meta-analisi predefinite hanno confermato che la riduzione degli endpoint clinici è stata osservata nell’intero spettro di EF per entrambe le sostanze. “L’effetto si verifica in modo completamente indipendente dalla frazione di eiezione”, ha detto il Prof. Böhm, riassumendo il messaggio chiave di questi risultati [1]. Inoltre, gli effetti del trattamento tra le sostanze sono risultati molto simili, tanto che è stata fatta una raccomandazione di classe per l’uso di SGLT-2-i nell’HFmrEF e nell’HFpEF (Tabella 1) [6]. Si raccomanda anche l’uso di diuretici se sono presenti segni/sintomi di congestione, oltre a un trattamento adeguato delle cause e delle comorbidità [8].

Prevenzione dell’insufficienza cardiaca: quali sono le novità?

[9–11]Poiché gli inibitori SGLT-2 hanno causato un declino più lento della funzione renale nel tempo sia negli studi sull’insufficienza cardiaca che negli studi su pazienti con e senza diabete, sono stati condotti i due studi prospettici DAPA-CKD e EMPA-Kidney. [12,13]I risultati di questi due studi di riferimento e i dati di una meta-analisi hanno spinto gli esperti dell’ESC a emettere una raccomandazione di classe IA per l’uso di SGLT-2-i nei pazienti con diabete e insufficienza renale. Entrambi gli studi hanno mostrato una diminuzione significativa dell’endpoint renale (insufficienza renale terminale, raddoppio della creatinina, diminuzione del GFR del 40%, morte cardiovascolare). [10,12]Inoltre, l’endpoint combinato degli studi sull’insufficienza cardiaca (morte cardiovascolare e ricovero ospedaliero correlato all’insufficienza cardiaca) è risultato significativamente ridotto, come confermato da un’ampia meta-analisi.

[10,11]Il DAPA-CKD e l’EMPA-Kidney hanno incluso pazienti con funzione renale compromessa (GFR <60 ml/min/1,73 m²) che non avevano necessariamente un’insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il SGLT-2-i come add-on riduce l’incidenza di ricoveri ospedalieri legati all’insufficienza cardiaca nel tempo. “Gli SGLT-2-i sono una misura preventiva”, ha riassunto il Prof. Böhm [1]. [13–16]Sulla base degli studi FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD e FIDELITY, anche l’antagonista mineralcorticoide non steroideo finerenone ha ricevuto una raccomandazione di classe IA per la prevenzione dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete e insufficienza renale, in quanto ha dimostrato di migliorare gli endpoint renali e cardiovascolari.

Gestione dell’insufficienza cardiaca scompensata

La linea guida pubblicata nel 2021 raccomandava già una strategia intensiva con l’inizio precoce (se possibile prima della dimissione) e il rapido up-titration di farmaci per l’insufficienza cardiaca basati sull’evidenza (“Fantastico quattro”), anche se gli studi prospettici erano ancora in attesa [3]. [20]Nell’aggiornamento ESC pubblicato nel 2023, questa strategia ha ricevuto un’indicazione di Classe I B (in precedenza: Classe I C) per ridurre il rischio di riospedalizzazione per insufficienza cardiaca o di morte, sulla base di nuovi dati di studio. [13]Questa decisione si basa sullo studio STRONG-HF, in cui è stata registrata una riduzione assoluta della mortalità dell’8,1% per quanto riguarda la morte cardiovascolare entro 6 mesi rispetto al gruppo di controllo ed è stato dimostrato che l’intensificazione della terapia è possibile senza effetti collaterali significativi.

Gestione dopo un ricovero ospedaliero legato all’HF

Raccomandazioni ESC 2023:

– Prima di essere dimessi dall’ospedale, i pazienti devono essere esaminati attentamente per escludere segni persistenti di congestione e per ottimizzare i farmaci per lo scompenso cardiaco (raccomandazione di classe I).

– Se possibile, i farmaci per l’insufficienza cardiaca basati sull’evidenza dovrebbero essere somministrati prima della dimissione dall’ospedale (raccomandazione di classe I).

– Si raccomanda un follow-up precoce (1-2 settimane dopo la dimissione) per valutare i segni di congestione, la tollerabilità del trattamento e l’inizio e/o la titolazione di farmaci per l’insufficienza cardiaca basati sull’evidenza (raccomandazione di Classe I).

a [1,13]

Studio STRONG-HF

Nel periodo 10/05/2018-23/09/2022, 1078 dei pazienti selezionati sono stati assegnati in modo casuale ai bracci di studio con trattamento intensificato (n=542) vs. trattamento standard (n=536; popolazione ITT**). L’età media dei partecipanti era di 63,0 anni (SD 13,6); il 39% erano donne e il 61% uomini.

** ITT=Intenzione al trattamento

Dopo tre mesi, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento intensificato è stata titolata fino alla dose completa del farmaco prescritto:

Bloccanti della renina-angiotensina 55% (n=278) vs. 2% (n=11)
β-bloccanti 49% (n=249) vs. 4% (n=20)
Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi 84% (n=423) vs. 46% (n=231).

Nel braccio di intervento con trattamento intensificato, i seguenti risultati sono diminuiti maggiormente dopo tre mesi rispetto al gruppo con trattamento standard: pressione sanguigna, polso, classificazione NYHA, peso corporeo e concentrazione di NT-proBNP. Un nuovo ricovero ospedaliero legato all’insufficienza cardiaca o un decesso per qualsiasi causa si sono verificati nel 15,2% fino al giorno 180.^$ (74 su 506) dei partecipanti con trattamento intensificato, rispetto al 23,3%^$ (109 su 502) dei partecipanti con trattamento standard (differenza di rischio aggiustata 8,1% [95% CI; 2,9-13,2]; p=0,0021; rapporto di rischio 0,66 [95% CI; 0,50-0,86]). A 90 giorni, il 41% (223 su 542) del gruppo di trattamento intensificato rispetto al 29% (158 su 536) del gruppo di trattamento standard ha sperimentato eventi avversi (AE), eventi avversi) Tuttavia, la frequenza di AE gravi o fatali era paragonabile in entrambi i gruppi: 16% (n=88) contro 17% (n=92) e 5% (n=25) contro 6% (n=32).

^$ Stima di Kaplan-Meier corretta

Trattamento della carenza di ferro: il livello di raccomandazione è stato aggiornato

La carenza di ferro è una comorbilità frequentemente associata all’insufficienza cardiaca; la prevalenza in questa popolazione di pazienti è di circa il 30-50% [8]. La registrazione della saturazione della transferrina e della ferritina come indicatori di carenza di ferro raccomandata nella linea guida ESC 2021 rimane valida (raccomandazione di Classe I C). [17]Una carenza di ferro esistente (con o senza anemia) ha una prognosi sfavorevole ed è associata a una peggiore qualità di vita. La linea guida ESC pubblicata nel 2021 sostiene la somministrazione di ferro per via endovenosa con ferricarbossimaltosio per migliorare la qualità della vita e la tolleranza all’esercizio fisico, con una raccomandazione di classe IIA. [13,21]Questo si è basato essenzialmente sui dati dello studio AFFIRM, oltre che su alcuni studi pubblicati in precedenza. [22]Lo studio IRONMAN è apparso dopo la pubblicazione della linea guida ESC del 2021 e ha portato a una raccomandazione di Classe I A per la terapia con ferro per via endovenosa nei pazienti sintomatici HFrEF e HFmrEF con carenza di ferro nell’aggiornamento del 2023 (Tabella 2). <Lo studio IRONMAN ha incluso 1137 pazienti con insufficienza cardiaca (LVEF 45%) e carenza di ferro. Con una mediana di 2,7 anni, la fase di follow-up è stata significativamente più lunga rispetto agli studi precedenti sull’integrazione di ferro per l’insufficienza cardiaca. [22]Di conseguenza, il tasso per l’endpoint primario dello studio è stato inferiore del 18% nel gruppo ferriderisomaltosio per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo (incidenza: 22,4% vs. 26,5% all’anno; RR: 0,82; 95% CI 0,66-1,02; p=0,070).

Congresso: Aggiornamento DGK Cardio

Letteratura:

“Insufficienza cardiaca”, Prof. Dr. Michael Böhm, 23-24 febbraio 2024, Mainz.
Bozkurt B et al: Definizione e classificazione universale dell’insufficienza cardiaca: un rapporto della Heart Failure Society of America, dell’Associazione per l’insufficienza cardiaca della Società Europea di Cardiologia, della Società giapponese per l’insufficienza cardiaca e del Comitato di scrittura della Definizione universale dell’insufficienza cardiaca: approvato dalla Società canadese per l’insufficienza cardiaca, dall’Associazione indiana per l’insufficienza cardiaca, dalla Società cardiaca di Australia e Nuova Zelanda e dall’Associazione cinese per l’insufficienza cardiaca. Eur J Heart Fail 2021; 23: 352-380.
McDonagh TA, et al: Linee guida ESC 2021 per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. Eur Heart J 2021; 42: 3599-3726.
Anker SD et al: Empagliflozin nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. N Engl J Med 2021; 385: 1451-1461.
Solomon SD et al: Dapagliflozin nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione lievemente ridotta o conservata. N Engl J Med 2022; 387: 1089-1098.
Vaduganathan M et al: Gli inibitori SGLT-2 nei pazienti con insufficienza cardiaca: una metaanalisi completa di cinque studi randomizzati e controllati. Lancet 2022; 400: 757-767.
Anker SD, et al: Efficacia di empagliflozin nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata rispetto a quella media: un’analisi prespecificata di EMPEROR-Preserved. Nat Med 2022; 28: 2512-2520.
Anker SD, et al: Profilazione del fenotipo del paziente nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata per guidare il processo decisionale terapeutico. Una dichiarazione scientifica della Heart Failure Association, della European Heart Rhythm Association della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea di Ipertensione. Eur J Heart Fail 2023; 25: 936-955.
Vart P, et al: Stima del beneficio nel corso della vita della terapia combinata con RAAS e inibitore SGLT2 nei pazienti con CKD albuminurica senza diabete. Clin J Am Soc Nephrol 2022; 17: 1754-1762.
Heerspink HJL, et al.: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383: 1436–1446.
Gruppo collaborativo EMPA-KIDNEY; Herrington WG et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023; 388: 117-127.
Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium. Impatto del diabete sugli effetti degli inibitori del sodio glucosio co-trasportatore-2 sugli esiti renali: meta-analisi collaborativa di grandi studi controllati con placebo. Lancet 2022; 400: 1788-1801.
McDonagh TA, et al: Aggiornamento focalizzato del 2023 delle Linee Guida ESC 2021 per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. Eur Heart J 2023; 44: 3627-3639.
Bakris GL, et al: Effetto del finerenone sui risultati della malattia renale cronica nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2020; 383: 2219-2229.
Pitt B, et al: Eventi cardiovascolari con il finerenone nella malattia renale e nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2021; 385: 2252-2263.
Agarwal R, et al: Esiti cardiovascolari e renali con il finerenone in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica: l’analisi pooled FIDELITY. Eur Heart 2022; 43: 474-484.
17 Becher PM, et al: Fenotipizzazione dei pazienti con insufficienza cardiaca per la carenza di ferro e l’uso della terapia di ferro per via endovenosa: dati del Registro svedese dell’insufficienza cardiaca. Eur J Heart Fail 2021; 23: 1844-1854.
18 Mentz RJ, et al: Carbossimaltosio ferrico nell’insufficienza cardiaca con carenza di ferro. N Engl J Med 2023; 389: 975-986.
Masini G, et al: Criteri per la carenza di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca. J Am Coll Cardiol 2022; 79: 341-351.
Mebazaa A, et al: Sicurezza, tollerabilità ed efficacia dell’up-titration delle terapie mediche guidate per l’insufficienza cardiaca acuta (STRONG-HF): uno studio multinazionale, open-label, randomizzato. Lancet 2022; 400: 1938-1952.
Ponikowski, et al: sperimentatori AFFIRM-AHF. Lancet 2020; 396: 1895-1904.
Kalra PR, et al: Gruppo di studio IRONMAN. Lancet 2022; 400: 2199-2209.