Abordagens de diagnóstico e de terapia medicamentosa – uma actualização

Recomenda-se uma análise da mutação KIT da medula óssea no caso de níveis de triptase muito elevados. Especialmente nos adultos, existe frequentemente uma mutação pontual no códão 816 do gene KIT. Enquanto as terapias orientadas para os sintomas visam os mediadores dos mastócitos, os tratamentos citorredutores também podem ser utilizados para formas agressivas de mastocitose sistémica. O objectivo terapêutico é a redução da carga neoplásica dos mastócitos.

A mastocitose refere-se a um grupo heterogéneo de doenças caracterizadas pela proliferação clonal de mastócitos neoplásicos em vários tecidos, especialmente na pele e na medula óssea. Menos frequentemente, outros órgãos como o tracto gastrointestinal, o fígado, o baço, os pulmões e os gânglios linfáticos podem também ser afectados [1,2]. De acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde actualizada em 2016, é feita uma distinção entre mastocitose cutânea (MC), mastocitose sistémica (SM) e sarcoma MC (MCS) [3,17]. Prof. Dr. med. Karin Hartmann, Deputada. Chefe de Dermatologia, Director da Policlínica Alergológica do Hospital Universitário de Basileia, apresentou uma panorâmica actualizada do trabalho de diagnóstico e das opções terapêuticas para a mastocitose sistémica [3,17]. Uma variedade de estímulos diferentes (alergénios, componentes alimentares, infecções, medicamentos, estímulos físicos, veneno de insectos) pode desencadear uma libertação descontrolada de mediadores dos mastócitos. Estes mediadores (para além da histamina e da triptase, também a heparina, os leucotrienos, as prostaglandinas, bem como várias citocinas) conduzem a sintomas heterogéneos e inespecíficos. A mastocitose sistémica deve ser considerada em doentes com anafilaxia, síncope, rubor, prurido ou alterações cutâneas acastanhadas e urticária, bem como queixas gastrointestinais inexplicáveis e cefaleias [4]. Na maioria dos casos, os sintomas são bastante ligeiros e podem ser bem controlados. No entanto, também se desenvolvem em casos isolados síndromes de activação dos mastócitos (MCAS) com situações graves de risco de vida, como o choque anafilático. Na mastocitose sistémica avançada (MSA), existe frequentemente um comprometimento directo da função dos órgãos devido à própria infiltração de mastócitos e, em alguns casos, à inflamação associada [3,5,6].

Rastreio: Há um aumento da triptase?

Uma característica típica da mastocitose são as lesões cutâneas maculopapulares hiperpigmentadas de pequenas manchas causadas por infiltrados de mastócitos na pele. A irritação mecânica da pele revela vermelhidão urticariforme (sinal de Darier) [3,7]. No entanto, os achados cutâneos evidentes não estão presentes em todos os doentes [8,9]. A triptase sérica elevada está presente em quase todos os doentes com mastocitose sistémica e é considerada um parâmetro de rastreio, mas não é suficiente para o diagnóstico. Um valor normal não exclui a mastocitose sistémica [4]. De acordo com a classificação da OMS de 2016, o diagnóstico de mastocitose sistémica pode ser feito se o critério principal e um critério secundário ou três de quatro critérios secundários forem cumpridos (Tab. 1)[4,8]. Para além da biópsia da medula óssea (Fig. 1) e dos testes genéticos moleculares, a osteodensitometria é útil após o diagnóstico [4]. Em doentes com sintomas gastrointestinais (por exemplo, diarreia), deve ser efectuada uma colonoscopia com biopsia.

Abordagens de tratamento: orientadas para os sintomas vs. citorredutoras

Na mastocitose sistémica, é feita uma distinção entre as formas indolente, “latente” e agressiva. A distribuição por género é mais ou menos equilibrada. A esperança de vida não é limitada na mastocitose sistémica indolente [9]. As medidas gerais incluem evitar os factores que desencadeiam a degranulação dos mastócitos, a pré-medicação com anti-histamínicos, se necessário, e um kit de emergência para eventuais picadas de himenópteros. Para a profilaxia dos sintomas induzidos pela degranulação dos mastócitos, recomenda-se a utilização regular de um bloqueador H1 não sedativo (por exemplo, cetirizina ou desloratadina) [3,4]. Se estiverem presentes sintomas gastrointestinais, pode também ser considerado um bloqueador H2 (por exemplo, ranitidina). Os glucocorticóides (por exemplo, budesonida) podem ser úteis em reacções anafilácticas frequentes, diarreia, má absorção e ascite [3,7]. Em casos raros, uma forma indolente transforma-se numa mastocitose sistémica agressiva, pelo que pode ser necessária uma terapia citorredutora (Fig. 2)[3,4].

Na mastocitose sistémica avançada: inibidores da tirosina quinase

Desde o aparecimento dos inibidores da tirosina quinase, a inibição do KIT tornou-se uma abordagem terapêutica atractiva [3,4]. O imatinib sistémico é um inibidor da tirosina quinase que pode ser utilizado para o tratamento da mastocitose sistémica avançada, mas não é eficaz na presença de uma mutação D816V do kit [3,4]. Para as formas rapidamente progressivas, pode ser utilizado o inibidor da tirosina quinase midostaurina (Rydapt^®) [10]. A midostaurina demonstrou uma taxa de resposta global de 60% e uma sobrevivência global mediana de 28,7 meses na mastocitose sistémica avançada com mutação de tipo selvagem ou kit D816V num estudo de fase II [11]. O inibidor da tirosina quinase reduziu a densidade dos mastócitos na medula óssea e os níveis séricos de triptase, corrigiu os danos nos órgãos e reduziu a esplenomegalia[11]. O avapritinib é outro inibidor da tirosina quinase que demonstrou ser eficaz na mastocitose sistémica avançada e foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para esta indicação desde 2021 [12]. O avapritinib é um inibidor selectivo altamente potente do Kit-D816V e do receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas PDGFRA. A eficácia do avapritinib foi demonstrada no estudo EXPLORER de fase I e no estudo PATHFINDER de fase II [13,14]. O actual ensaio PIONEER de fase II está a comparar a eficácia e a segurança do avapritinib versus placebo em doentes com mastocitose sistémica indolente ou “latente” [12,14]. Os resultados iniciais mostram uma melhoria significativa dos sintomas em doentes com mastocitose sistémica indolente após 24 semanas em comparação com placebo (a taxa de resposta foi definida como uma redução ≥30% na pontuação total dos sintomas) [12]. Uma dose diária de 25 mg mostrou uma boa tolerabilidade sem efeitos secundários graves ou descontinuação devido a efeitos secundários [12,14]. Principalmente nas formas agressivas de mastocitose que não respondem a outras terapias, pode ser considerada a poliquimioterapia ou a utilização de transplante alogénico de células estaminais[2,15].

Congresso: SGAI Allergy and Immunology-Update

Literatura:

1. Wagner N, Staubach P: Mastozytose – Pathogenese, Klinik und Therapie. JDDG 2018; 16(1): 42–59.
2. Alvarez-Twose I, et al.: Management of adult mastocytosis. Expert Opinion on Orphan Drugs 2014; 2: 321–336.
3. «Recent Developments in Management of Mastocytosis», Prof. Dr. med. Karin Hartmann, Allergy and Immunology Update, 27.–29.1.2023.
4. Reinhart S, et al.: Anaphylaxieabklärung: Wenn Mastzellen krank machen. Swiss Med Forum 2019; 19(3132): 507–511.
5. Valent P, et al.: Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. European journal of clinical investigation 2007; 37: 435–453.
6. Akin C: Mast cell activation disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 252–257.
7. Horny HP, et al.: Die Mastozytose. Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 686–692.
8. Swerdlow SH, et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. International Agency for Research on Cancer; 2017.
9. Theoharides TC, Valent P, Akin C: Mast cells, mastocytosis and related disorders. N Engl J Med 2015; 373(2): 163–172.
10. Swissmedic: Kurzfachinformation, https://sai.refdata.ch, (último acesso em 27.03.2023)
11. Gotlib J, et al.: Efficacy and Safety of Literaturverzeichnis – 87 – Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. The New England journal of medicine 2016; 374(26): 2530–2541.
12. «Beschwerdekontrolle bei Patienten mit Mastozytose unter aktuell verfügbaren medikamentösen Therapien», Le Huyen Tram Ho, Dissertation, 2022, https://refubium.fu-berlin.de/bitstream/handle/fub188/36476, (último acesso em 27.03.2023)
13. PATHFINDER Trial, www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-Avapritinib-Advanced-SM-PATHFINDER-Presentation.pdf, (último acesso em 27.03.2023)
14. PIONEER Trial, https://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-positive-top-line-results-pioneer, (último acesso em 27.03.2023)
15. Vaes M, Benghiat FS, Hermine O: Targeted Treatment Options in Mastocytosis. Frontiers in medicine 2017; 4: 110.
16. Mastozytose, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mastozytose-systemische/@@guideline/html/index.html, último acesso em 27.03.2023)
17. Valent P, et al.: Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. Hemasphere 2021 Oct 13;5(11): e646.
18. Crupi, F, et al.: Histopathology and Molecular Genetics in Systemic Mastocytosis: Implications for Clinical Management. Int J Mol Sci 2022; 23: 8772. www.mdpi.com/1422-0067/23/15/8772, (último acesso em 27.03.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(3): 18-19 (publicado em 8.6.23, antes da impressão).
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 38–39