A terapia da psoríase tem feito grandes progressos nos últimos anos. Isto deve-se, por um lado, à investigação imunológica sobre a patogénese e ao reconhecimento da natureza sistémica da psoríase e, por outro lado, ao acompanhamento do desenvolvimento de fármacos com maior selectividade. A biologia e as pequenas moléculas oferecem muitas possibilidades, mas também tornam o campo terapêutico mais complexo. As comparações frente-a-frente sobre as numerosas substâncias novas são, portanto, muito bem-vindas. No Congresso da AAD em Orlando, foi feita uma actualização sobre este assunto. Existem também abordagens inovadoras promissoras no tratamento tópico da psoríase e da dermatite atópica.
Os desenvolvimentos no campo da terapia da psoríase são enormes. No entanto – ou talvez precisamente por causa disto – sempre que outra substância entra no mercado, o benefício adicional da nova terapia em comparação com a anterior deve ser cuidadosamente ponderado. Cientificamente adequado, isto é feito com estudos frente-a-frente aleatórios. IXORA-S (fase III), cujos resultados foram apresentados no congresso, é um desses ensaios. Isto comparou a segurança e eficácia do ixekizumab e do ustekinumab em doentes com psoríase de placa moderada a grave. Ambas as substâncias são aprovadas na Suíça para esta indicação.
Ustekinumab é um bloqueador IL-12/23 totalmente humanizado que liga a subunidade comum das citocinas IL-12 e -23, que são importantes nas respostas imunitárias locais. Embora essenciais para o desenvolvimento de lesões cutâneas psoriásicas, as citocinas não parecem ser essenciais para a imunidade normal. IL-17A, que é visada pelo ixekizumab, é também uma substância mensageira que é muito especificamente responsável pela inflamação local. Esta inibição selectiva da resposta imunitária limita os efeitos secundários.
Metade conseguir uma autorização completa
Depois de o ixekizumab já ter provado ser superior ao ustekinumab após doze semanas (esta foi a conclusão de uma apresentação no congresso da EADV em Outubro passado), os autores do estudo quiseram agora investigar se o efeito durou até 24 semanas. A população do estudo consistiu em 136 pacientes aleatorizados a ixekizumab e 166 pacientes que receberam ustekinumab. Ambos os medicamentos são administrados por via subcutânea. A idade média dos participantes era de cerca de 43 anos, dois terços eram homens.
O ponto final primário foi o número de pacientes com uma melhoria de pelo menos 90% no Índice de Área Psoríase e Severidade (PASI), ou seja, um PASI-90. Na linha de base, o PASI melhorou em média 20. Este valor melhorou 90% após 24 semanas de observação em 83,1% (ixekizumab) vs. 59% (ustekinumab). Quase metade dos pacientes do grupo ixekizumab obtiveram resultados ainda melhores, nomeadamente pele completamente livre de sintomas ou uma remissão clínica completa (PASI-100) – isto comparado com um bom quarto no grupo de comparação (49,3% vs. 23,5%). Uma melhoria de pelo menos 75% (PASI-75) foi encontrada em 91,2% vs. 81,9% na ordem acima referida. Todas as diferenças entre as armas eram significativas.
Este último valor pode servir como ilustração do progresso que tem sido feito nos últimos anos, uma vez que uma resposta PASI-75 foi e já é considerada o principal parâmetro de eficácia em muitos outros estudos.
Uma pontuação de 0 na Avaliação Global do Médico estático (sPGA), ponto final secundário de IXORA-S, e portanto remissão noutra medida chave de ensaio clínico, foi alcançada em 53,7% vs. 24,1% após 24 semanas na ordem acima (p<0,001). Uma pontuação de 0 ou 1 com uma melhoria de pelo menos dois pontos desde que a linha de base foi atingida em 86,6% vs. 69,3%, esta diferença também foi significativa.
Não se esqueça do lado do paciente
O PASI não reflecte a avaliação subjectiva do paciente, é uma avaliação unilateral da gravidade centrada no médico. Utilizando uma escala de 0 a 4, a vermelhidão, espessura e escala são classificadas, ponderadas por área de superfície corporal e pele envolvida. O sPGA é também, como o nome sugere, uma avaliação médica, e uma avaliação global da gravidade da doença num dado momento.
Suplementar estes resultados com a perspectiva do paciente, por exemplo, com o Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), faz portanto sentido. Finalmente, uma resposta PASI 50 para um doente pode já trazer mais melhorias subjectivas do que, por exemplo, uma resposta PASI 75 para outra pessoa. No entanto, é de notar que o DLQI só pergunta sobre os últimos sete dias, pelo que pode ser apenas um instantâneo insuficiente. No total, há dez perguntas que podem produzir valores entre 0 e 30, sendo que as mais baixas representam uma melhor qualidade de vida.
Em IXORA-S, um número mais elevado de pacientes com DLQI 0 ou 1, ou seja, sem efeito na qualidade de vida, foram encontrados no grupo ixekizumab do que no grupo ustekinumab, nomeadamente 66,2% vs. 53% (p=0,03). A comichão também foi significativamente reduzida após um período de observação de 24 semanas (o que não foi o caso após 12 semanas).
E os efeitos secundários?
Globalmente, a superioridade do anticorpo anti-IL-17A continuou por mais doze semanas, de acordo com os líderes do estudo – isto em comparação com o ustekinumab, que se estabelece no tratamento da psoríase e já tem em si uma alta eficácia.
Além disso, a melhoria da eficácia não foi associada a um aumento da taxa de eventos adversos associados ao tratamento, a grande maioria dos quais foram leves a moderados. Não houve vítimas mortais. Havia duas pessoas no braço ixekizumab e uma no braço ustekinumab que pararam o tratamento com o seu respectivo agente designado devido a eventos adversos.
Os resultados promissores devem agora ser seguidos num estudo de extensão. O Ixekizumab também está a ser investigado na artrite psoriásica activa, esperando-se dados de um ensaio de fase III no final deste ano. Estão também em curso estudos sobre a espondiloartrite axial.
Psoríase de placa leve a moderada – notícias também aqui
O campo do tratamento da psoríase tópica está muito menos em fluxo em comparação com a terapia sistémica, e as novas substâncias activas são encontradas com muito menos frequência aqui. Benvitimod é uma destas novas abordagens. Num ensaio da fase III, o NSAID, cujos mecanismos de acção ainda não foram totalmente compreendidos (estes incluem citocina, fosfotransferase e inibição de linfócitos T), demonstrou agora ser seguro e eficaz. O estudo envolveu 686 pacientes com psoríase de placa leve a moderada durante pelo menos seis meses, uma pontuação PGA de 2 ou superior e uma pontuação BSA (área de superfície corporal) inferior a 10%. Foram aleatorizados para receber 1% de creme benvitimod (n=344), 0,005% de pomada de calcipotriol (análogo de vitamina D, n=169) ou placebo (n=173) duas vezes por dia durante doze semanas. Os pontos finais primários foram uma resposta PASI-75 e uma pontuação PGA de 0 (“aparência de pele clara”) a 1 (“aparência de pele quase clara”) no final do tratamento.
A nova substância era significativamente superior tanto ao comparador como ao placebo em termos de PASI-75 (nessa ordem): 51,2% vs. 37,9% (p<0,05) vs. 14,5% (p<0,001). Com a substância em estudo, mais pessoas conseguiram também uma melhoria significativa na aparência da pele de 90% (PASI-90). Na PGA, ambas as substâncias activas tiveram um desempenho significativamente melhor que o placebo: 66,3% e 63,9% vs. 33,5% (p<0,001).
Não foram observados efeitos secundários sistémicos clinicamente relevantes com a aplicação tópica; a maioria dos efeitos secundários foram locais e transitórios. Estes incluíam eritema, picada ou uma sensação de calor. Foram principalmente classificados como leves a moderados. Globalmente, tais acontecimentos adversos ocorreram em 44,5% dos doentes em terapia benvitimódica, em comparação com 19,5% em calcipotriol e 20,2% em placebo.
Nova opção para cursos severos de dermatite atópica?
As formas graves de dermatite atópica em adultos são particularmente difíceis de gerir. Para eczema grave persistente, a terapia sistémica (principalmente ciclosporina) é actualmente recomendada, para além das medidas tópicas habituais. Escusado será dizer que os imunossupressores provocam inúmeros efeitos indesejáveis devido à sua ampla acção no sistema imunitário, pelo que são urgentemente desejadas abordagens mais direccionadas.
Uma nova variante é o bloqueio do receptor IL-4-α. O anticorpo Dupilumab correspondente bloqueia assim a via de sinalização da IL-4 e IL-13, duas citocinas importantes para as doenças atópicas e alérgicas. O Dupilumab tem vindo a gerar reacções positivas desde há algum tempo (os últimos dois estudos da fase III foram publicados [1]) e é considerado uma das opções futuras mais promissoras no campo da dermatite atópica. Nos EUA, um procedimento de aprovação correspondente acaba de ser concluído.
No DAA, os resultados sobre a utilização a longo prazo da biologia estavam agora disponíveis pela primeira vez. O anticorpo era administrado subcutaneamente ou todas as semanas ou de duas em duas semanas (alternando com placebo). Num terceiro braço, os participantes receberam apenas placebo. Todos os doentes (adultos) sofreram de dermatite atópica moderada a grave com resposta insuficiente aos corticosteróides tópicos. Continuaram a receber estes últimos em potências baixas a moderadas, bem como inibidores de calcineurina em locais onde os corticosteróides não são recomendados. A supressão ou interrupção progressiva desta terapia tópica foi possível.
O primeiro parâmetro co-primário, uma aparência “clara” (0) ou “quase clara” (1) da pele na Avaliação Global do Investigador e uma melhoria de pelo menos dois pontos desde a linha de base, foi alcançado em 40% (semanalmente) e 36% (quinzenalmente) com verum vs. 12,5% com placebo após quase um ano. No segundo parâmetro co-primário, o Eczema Area and Severity Index (EASI), uma pontuação semelhante à do PASI, 64,1% e 65,2% contra 21,6% alcançou uma melhoria de 75%. O prurido também diminuiu. Todos estes parâmetros de eficácia foram significativamente melhorados.
O bom perfil de efeitos secundários já visto em estudos anteriores foi também mantido durante 52 semanas: O mesmo número de eventos adversos (graves) ocorreu nos grupos de tratamento, e não foram observadas quaisquer anomalias no laboratório. Mais comuns foram as reacções locais à injecção e conjuntivite, um efeito secundário que tem sido observado sob o anticorpo durante algum tempo.
Fonte: Reunião Anual da Academia Americana de Dermatologia (AAD), 3-7 de Março de 2017, Orlando
Literatura:
- Simpson EL, et al: Duas experiências fase 3 de dupilumab versus placebo em dermatite atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2017; 27(2): 31-33
