Los melanomas representan menos del 5% de todos los cánceres de piel, pero son los que más vidas se cobran. ¿Cómo se puede optimizar la terapia? El ensayo CheckMate-069, publicado en el New England Journal of Medicine a finales de abril de 2015, es el primer ensayo aleatorizado de la combinación de primera línea de nivolumab e ipilimumab frente a la monoterapia con ipilimumab en pacientes con melanoma maligno avanzado. Los resultados son prometedores. Sin embargo, debe prestarse especial atención a la selección de los pacientes.
Ya en el estudio de fase Ib de determinación de dosis CheckMate-004, la inhibición combinada de las vías de señalización del punto de control de las células T mediante nivolumab e ipilimumab había mostrado buenas tasas de respuesta en el melanoma avanzado (incluida la respuesta completa). Los puntos de control CTLA-4 y PD-1 son utilizados por las células cancerosas para anular la respuesta inmunitaria específica del cáncer. Al inhibirlas, el nivolumab y el ipilimumab activan el sistema inmunitario, es decir, aumentan la actividad de las células T.
En el estudio de seguimiento CheckMate-069 (fase II), 142 pacientes no tratados con melanoma metastásico en estadio III o IV fueron aleatorizados en una proporción 2:1 en un grupo de combinación (n=95) y otro de monoterapia (n=47). Cualquiera de los pacientes recibió 3 mg/kg de ipilimumab más 1 mg/kg de nivolumab durante cuatro ciclos (una vez cada tres semanas), seguidos de nivolumab 3 mg/kg cada quince días hasta la aparición de progresión o hasta que se produjeron toxicidades inaceptables. Los pacientes del segundo grupo recibieron el mismo régimen de dosificación con placebo en lugar de nivolumab en cada caso. El criterio de valoración primario fue la respuesta objetiva en pacientes con tumores BRAF V600 de tipo salvaje.
Respuesta del 61
44 de 72 pacientes con BRAF de tipo salvaje respondieron al tratamiento en el grupo de combinación, lo que corresponde a una tasa de respuesta objetiva del 61%. En el grupo de monoterapia, sólo respondió el 11% (4 de 37 pacientes). La diferencia alcanzó significación estadística. El 22% mostró una respuesta completa bajo terapia dual – bajo monoterapia la tasa fue del 0%. El cociente de riesgos de progresión o muerte fue de 0,4 (IC 95%: 0,23-0,68; p<0,001). Así, la combinación redujo el riesgo de mortalidad/progresión en un 60%. También se observaron resultados similares de respuesta y supervivencia en los 33 pacientes con estado de mutación BRAF positivo.
La toxicidad también aumentó
El aumento de la eficacia es impresionante. Está a un nivel que no se ha alcanzado hasta ahora con los agentes inmuno-oncológicos. Sin embargo, las mayores tasas de respuesta sostenida y la disminución significativa de la carga tumoral sólo se compraron con un aumento de los efectos secundarios: Mientras que el 54% de los pacientes sufrió un efecto secundario de grado 3-4 (por ejemplo, colitis, diarrea, aumento de la alanina aminotransferasa) con la combinación, sólo el 24% lo hizo con la monoterapia de ipilimumab. Los acontecimientos con posibles causas inmunológicas coincidieron con las observaciones de la fase 1. La mayoría de los efectos secundarios se resolvieron con medicación inmunomoduladora. En general, el 47% de los tratados con la combinación interrumpieron la terapia debido a los efectos secundarios (frente al 17% con monoterapia). Se produjeron tres muertes asociadas al tratamiento en el grupo de combinación.
Dado el aumento de la toxicidad, la selección de pacientes para la terapia combinada desempeñará un papel muy crucial. En cualquier caso, están indicados más estudios sobre el perfil de seguridad, así como un estrecho seguimiento de los pacientes tratados de forma combinada.
Fuente: Postow MA, et al: Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015 abr 20 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(6): 2-4
