El cáncer de mama, la enfermedad maligna más frecuente en las mujeres de todo el mundo, es una enfermedad muy heterogénea. Los diferentes perfiles moleculares pueden dividirse en tres subtipos principales según el estado de los receptores hormonales (RE y RP) y HER2 (ERBB2). El cribado es la herramienta más importante en la lucha contra la enfermedad. Se necesitan más biomarcadores moleculares para mejorar los enfoques diagnósticos y terapéuticos.
El carcinoma de mama se divide en carcinoma de mama luminal ER-positivo y PR-positivo, que pueden clasificarse a su vez en carcinoma luminal A y B, HER2-positivo y carcinoma de mama triple negativo (TNBC). El medio más importante para reducir la mortalidad de los afectados es el cribado. La quimioterapia y la radioterapia convencionales, que a menudo incluyen agentes dirigidos, constituyen el principal tratamiento sistémico para las pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, muchos desarrollan resistencia a los fármacos, recaídas y metástasis secundarias. Gracias a la mejora de la terapia multimodal, el cáncer de mama (CM) precoz se considera curable en el 70-80% de las pacientes, mientras que el CM metastásico avanzado sigue siendo un reto sin resolver. En la actualidad se están llevando a cabo numerosos estudios y se está intentando identificar nuevos biomarcadores moleculares para mejorar los enfoques diagnósticos y terapéuticos.
Emocionantes enfoques de estudio de un vistazo
Cabe destacar que un estudio que analizó los conjuntos de datos TCGA/GTEx disponibles en GEPIA2 y utilizó la micromatriz tisular de una cohorte de 252 muestras mostró que las pacientes con cáncer de mama con niveles más elevados de metionina adenosiltransferasas 2 (MAT2A) y sin MAT1A tenían una peor supervivencia. Los autores descubrieron que un mayor cociente de expresión citoplasmática/nuclear (C/N) de la proteína MAT2A se correlacionaba con una peor supervivencia global, y se determinó que un cociente de expresión MAT2A C/N ≥1,0 era un factor de riesgo independiente mediante un análisis de regresión de Cox.
Mediante el mapeo transcriptómico de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), se demostró que la expresión de CDK9 predice un resultado adverso en el cáncer de mama basal y, en particular, en el subtipo luminal B con expresión HER2+. Los científicos descubrieron que una novedosa quimera de proteólisis (PROTAC) dirigida contra la CDK9, el THAL-SNS-032, mostraba una potente actividad antitumoral en líneas celulares de cáncer de mama que expresaban tanto RE como HER2, como la BT474. Curiosamente, las células farmacorresistentes de la línea celular BT474 con resistencia al trastuzumab, al conjugado anticuerpo-fármaco TDM1 o al inhibidor de la quinasa lapatinib mostraron una especial sensibilidad al THALSNS-032. Por el contrario, dosis bajas del fármaco causaron una toxicidad grave en xenoinjertos BT474, sobre todo en el epitelio gastrointestinal, sin provocar una reducción significativa del volumen tumoral, lo que demuestra su índice terapéutico inverso.
Un grupo de investigación informó de un efecto antitumoral sinérgico del ruxolitinib (un inhibidor selectivo de las quinasas Janus 1 y 2 administrado por vía oral) y el calcitriol en los subtipos de células de cáncer de mama HER2 y triple negativo. El tratamiento combinado provocó una inhibición de la proliferación celular, una inducción de la apoptosis, una ralentización del ciclo celular y un cambio en la expresión de las proteínas de señalización celular subyacentes a estos mecanismos. Se obtuvieron resultados similares in vivo con ruxolitinib y calcitriol, que mostraron un efecto inhibidor sinérgico del crecimiento tumoral en xenoinjertos de MDA-MB-468, lo que confirma las observaciones in vitro del potencial de este tratamiento en determinados subtipos de cáncer de mama.
Para mejorar la selectividad y la biodisponibilidad de los fármacos quimioterapéuticos, como la clase de los complejos de platino, y superar varios mecanismos de resistencia a los fármacos, los investigadores sintetizaron un nuevo complejo de imidazol-platino(II) conjugado con un dendrímero de poliamidoamina (PAMAM) de segunda generación (PtMet2-PAMAM). Demostraron que este compuesto aumentaba la apoptosis a través de la caspasa-9 (vía intrínseca) y la caspasa-8 (vía extrínseca) e inducía la autofagia mediante la activación de la vía p38 en varias células de cáncer de mama. Además, el complejo inhibió los transportadores de eflujo de fármacos y su carga positiva aumentó la captación en las células tumorales, lo que demuestra la capacidad de la PtMet2-PAMAM para invertir la resistencia a múltiples fármacos.
El futuro es individual
En resumen, los estudios demuestran que, al profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares asociados a la resistencia a los fármacos y subyacentes a la progresión tumoral, el futuro de la investigación sobre la CB está llegando a un punto en el que los tratamientos pueden adaptarse a cada paciente.
Para saber más:
- Zannetti A: Cáncer de mama: de la fisiopatología a los nuevos enfoques terapéuticos 2.0. Int J Mol Sci 2023 Ene 29; 24(3): 2542.
- Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al: Cáncer de mama. Lancet 2021; 397: 1750.
- Chu PY, Wu HJ, Wang SM, et al: Localización de MAT2A y su relevancia pronóstica independiente en pacientes con cáncer de mama. Int J Mol Sci 2021; 22: 5382.
- Noblejas-López MDM, Gandullo-Sánchez L, Galán-Moya EM, et al: Actividad antitumoral de un compuesto CDK9 PROTAC en cáncer de mama HER2 positivo. Int J Mol Sci 2022; 23: 5476.
- Schneider J, Jeon YW, Suh YJ, Lim ST: Efectos del tratamiento combinado de ruxolitinib y calcitriol en varios subtipos moleculares de cáncer de mama. Int J Mol Sci 2022; 23: 2535.
- Czarnomysy R, Muszyńska A, Rok J, et al: Mechanism of Anticancer Action of Novel Imidazole Platinum(II) Complex Conjugated with G2 PAMAM-OH Dendrimer in Breast Cancer Cells. Int J Mol Sci 2021; 22: 5581.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2023, 11(4): 40
