Actualización del estudio COLUMBUS: la inhibición de BRAF/MEK tiene un efecto duradero

Desde hace casi dos años, se dispone de una opción terapéutica eficaz para los pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAFV600 con la combinación de encorafenib más binimetinib. Un análisis del ensayo COLUMBUS presentado en la ASCO de este año muestra que los efectos beneficiosos del tratamiento se mantienen tras un periodo de cuatro años.

En Suiza, la terapia combinada de inhibidores de BRAF/MEK, encorafenib ^(BRAFTOVI®) más binimetinib ^(MEKTOVI®), está aprobada desde finales de 2019 para pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAFV600 [1,2]. Los análisis de seguimiento del estudio pivotal COLUMBUS muestran que el balance positivo con respecto a los parámetros de eficacia clínica, así como a la tolerancia, se mantiene incluso después de un periodo de cuatro años. En el marco del Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel ADO 2020, el Prof. Axel Hausschild (Kiel/D) , el Prof. Dirk Schadendorf (Essen/D) y el PD Sebastian Haferkamp (Regensburg/D) hablaron sobre la situación actual de los datos de la terapia combinada dirigida, las futuras estrategias terapéuticas para el melanoma maligno y las pruebas del “mundo real” [9,11,16].

La terapia combinada COMBO450 demuestra su eficacia permanente

En el ensayo de fase III COLUMBUS, de tres brazos, se comparó la combinación de encorafenib más binimetinib (COMBO450) con las monoterapias encorafenib y vemurafenib, respectivamente. Se incluyeron 577 pacientes con melanoma con mutación BRAFV600 avanzado/metastásico recién diagnosticado o con progresión tras inmunoterapia de primera línea [3]. La terapia combinada dirigida COMBO450 demostró ser significativamente superior a la monoterapia con vemurafenib (7,3 meses) o encorafenib (9,6 meses) con una mediana de SLP de 14,9 meses. Un análisis de seguimiento del ensayo COLUMBUS presentado en la ASCO de este año muestra que los pacientes siguen beneficiándose de la terapia combinada dirigida después de cuatro años [4]. Con una tasa de supervivencia a 4 años del 39% (IC 95%: 32-46), se demostró la eficacia a largo plazo de la combinación de ^Braftovi® más ^Mektovi®. Las cifras correspondientes fueron del 37% (IC 95%: 30-44) y del 26% (IC 95%: 19-32) entre las monoterapias con encorafenib y vemurafenib, respectivamente. Esto también lo confirma la tasa de SLP tras cuatro años de tratamiento, que fue del 26% (IC 95%: 19-33) en el brazo de la combinación frente al 22% en el brazo del encorafenib (IC 95%: 15-29) y el 12% en el brazo del vemurafenib (IC 95%: 6-20) sin progresión (Fig. 1). Esto indica una eficacia duradera de la última combinación. La tasa de respuesta global también se confirmó en comparación con evaluaciones anteriores [3,5,6].

La mediana de seguimiento en términos de SG fue de 60,6 meses en todos los brazos. Se alcanzó una mediana de SG de 33,6 meses en el brazo de combinación con encorafenib más binimetinib (IC 95%: 24,4-39,2), frente a 23,5 meses en el brazo de encorafenib (IC 95%: 19,6-33,6) y 16,9 meses en el brazo de vemurafenib (IC 95%: 14,0-24,5). Así, los pacientes en tratamiento combinado tuvieron un riesgo de muerte un 39% menor en comparación con el vemurafenib (HR=0,61; IC 95%: 0,48-0,78) [7].

Los datos de seguridad de la terapia combinada correspondieron al perfil conocido. Por lo general, los efectos secundarios se controlan bien, observándose con bastante menor frecuencia acontecimientos potencialmente limitantes durante la terapia con encorafenib más binimetinib, como fiebre (20%) o fototoxicidad (4%). Los acontecimientos adversos más frecuentes (≥25%; todos los grados) durante la terapia combinada fueron náuseas, diarrea, vómitos, fatiga, artralgia, elevación de la CK, dolor de cabeza y estreñimiento [4].

Otras estrategias de tratamiento en el banco de pruebas

Otro enfoque terapéutico consiste en combinar la inmunoterapia (inhibidores de los puntos de control) con la terapia dirigida (inhibición de BRAF/MEK) con la esperanza de lograr una respuesta más rápida y unos efectos terapéuticos más duraderos [11]. KEYNOTE-022 es un ensayo aleatorizado de fase II que compara la terapia triple de dabrafenib, trametinib y pembrolizumab con la combinación de dabrafenib más trametinib en pacientes con melanoma avanzado con mutación de BRAF. Aunque la SLP y la SG fueron ligeramente superiores en el brazo de tratamiento con triple terapia que en la combinación de dos fármacos, esto se asoció a una toxicidad significativamente mayor de una [11]. Aún no está claro qué pacientes podrían beneficiarse de una terapia triple de este tipo y si el tratamiento secuencial o simultáneo da mejores resultados.

El ensayo LOGIC-2 es un ensayo internacional, multicéntrico, abierto, de fase II en dos partes que investiga un enfoque de secuenciación: La combinación del inhibidor de BRAF LGX818 y el inhibidor de MEK MEK162 seguida de LGX818 más MEK162 con diferentes agentes como BKM120 (inhibidor de PI3K), BGJ398 (inhibidor selectivo de FGFR), INC280 (inhibidor de MET) o LEE01 (inhibidor de CDK4/6) tras la progresión en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 [8]. La conclusión es que la eficacia global de esta combinación triple tras el bloqueo dual es relativamente baja y sólo determinados tipos de pacientes se benefician de las combinaciones triples [9,10].

Pruebas de mutación BRAF en pacientes de alto riesgo

La activación de la mutación BRAF se produce en aproximadamente el 50% de los melanomas cutáneos [12,13]. Hasta la fecha, se han identificado unas 300 mutaciones de BRAF, la más común de las cuales es la V600E (de valina a ácido glutámico; 70-88%) [12,14]. Según las Guías de Práctica Clínica de la ESMO, en los pacientes con melanoma de alto riesgo en estadios II, III y IV deben realizarse pruebas tempranas para detectar la presencia de una mutación BRAF como base para una terapia personalizada [15]. Los pacientes con melanoma metastásico irresecable que den positivo deben recibir terapia con una combinación BRAF/MEK. La inhibición de BRAF/MEK inhibe la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que se activa continuamente en las mutaciones BRAFV600.

Literatura:

1. Guía temática ^BRAFTOVI®, https://compendium.ch, último acceso 16.09.2020
2. Información técnica ^MEKTOVI®. https://compendium.ch, último acceso 16.09.2020
3. Dummer R, et al: Encorafenib más binimetinib frente a vemurafenib o encorafenib en pacientes con melanoma mutante para BRAF (COLUMBUS): un ensayo de fase 3 multicéntrico, abierto y aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
4. “Actualización del ensayo COLUMBUS: los pacientes obtienen beneficios duraderos”, Pierre Fabre, 08 de septiembre de 2020
5. Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
6. Ascierto PA et al: Eur J Cancer 2020; 126: 33-44.
7. Gogas H et al. ASCO2020: resumen nº 10012 y póster nº 361.
8. Dummer R: A phase II, multicenter study of encorafenib/binimetinib followed by a rational triple-combination after progression in patients with advanced BRAFV600-mutated melanoma (LOGIC2). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10022
9. Hauschild A: Actualización COLUMBUS. Prof. Axel Hauschild, MD, 20º Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel, Reunión Anual de la ADO, 11 de septiembre de 2020.
10. Dummer R et al: ASCO 2020: Resumen #10022 y Póster # 371
11. Schadendorf D: Actualización COLUMBUS. Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, 20º Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel, Reunión Anual de la ADO, 11 de septiembre de 2020.
12. Tanda ET, et al: Estado actual del tratamiento diana en el melanoma con mutación BRAF. Frente. Mol. Biosci2020, https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00154
13. Sanchez-Vega F, et al: Vías de señalización oncogénica en el atlas del genoma del cáncer. Cell 2018; 173: 321-337.e10.
14. Menzies A, et al.: Características clinicopatológicas distintivas de los pacientes con melanoma metastásico mutante BRAF V600E y V600K. Clin. Cancer Res 2012; 18, 3242-3249.
15. Michielin O, et al. y el Comité de Directrices de Esmo. Ann. Oncol. 30, 1884-1901.
16. Haferkamp S: Actualización COLUMBUS. PD Dr Sebastian Haferkamp, 20º Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel, Reunión Anual de la ADO, 11 de septiembre de 2020.

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2020; 30(5): 52-53