Amplio espectro de trastornos genéticos de la cornificación

Las ictiosis comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades cutáneas hereditarias raras cuya clasificación puede resultar difícil. En consecuencia, el diagnóstico rápido y el inicio de la terapia constituyen un reto en la práctica clínica diaria. Expertos de la Clínica de Enfermedades de la Piel del Hospital Universitario de Münster especializados en genodermatosis han resumido en un artículo general las características dermatopatológicas de los distintos subtipos de ictiosis. La revisión apareció en la revista Dermatopathology.

Todas las ictiosis (del griego “ichthys”=pez) tienen en común defectos en componentes clave de la barrera epidérmica, que dan lugar a un trastorno de cornificación de la piel. Se manifiesta como descamación visible y/o hiperqueratosis de la piel, con una expresión clínica y una etiología heterogéneas. También pueden aparecer ampollas y componentes inflamatorios. El curso depende del tipo de ictiosis y de las posibles complicaciones (por ejemplo, prurito, infecciones cutáneas).

Ictiosis vulgar

La ictiosis vulgar heredada de forma autosómica semidominante es la forma más común de ictiosis [2]. Suele desarrollarse durante el primer año de vida y se manifiesta por piel seca o escamas finas de color gris claro (Fig. 1 ) e hiperlinearidad palmoplantar.

Histología: Un rasgo histológico característico es un estrato granuloso muy reducido, a menudo completamente ausente. El estrato córneo muestra una ligera ortohiperqueratosis compacta (Fig. 2) . También se encuentran con frecuencia hiperqueratosis de los folículos pilosos y acrosiringia. La epidermis puede estar ligeramente ensanchada pero también atrófica. La dermis muestra leves infiltrados linfocíticos perivasculares esporádicos. Inmunohistoquímicamente, puede cuantificarse una deficiencia de filagrina, que se correlaciona con el número de mutaciones en el gen de la filagrina y, por tanto, con la gravedad de la ictiosis. Ultraestructuralmente, hay un defecto en los gránulos de queratohialina, que aparecen reducidos de tamaño y friables.

Ictiosis congénitas autosómicas recesivas

Las ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR) representan un grupo genéticamente heterogéneo de ictiosis no sindrómicas con una gravedad muy variable. Las formas ARCI están causadas por diferentes mutaciones e incluyen la ictiosis lamelar, la eritrodermia ictiosiforme congénita y el subtipo más grave pero raro de ictiosis arlequín [3]. Los recién nacidos pueden nacer con un estrato córneo tenso y brillante, lo que se asocia a ectropión, eclabio, pérdida de fluidos y desregulación térmica, lo que conlleva complicaciones potencialmente mortales. Sin embargo, la característica clínica de una membrana de colodión también se observa en otras ictiosis [4]. Más tarde, la membrana colodión es sustituida por escamas marrón oscuro, adherentes, en forma de placa(ictiosis lamelar clásica; figura 3) o por una fina descamación blanquecina sobre la piel enrojecida (eritrodermia ictiosiforme congénita no bullosa).

Histología: Hay una ortohiperqueratosis compacta, un estrato granuloso ligeramente ensanchado, acantosis y papilomatosis de la epidermis. En el cuerpo papilar, los vasos aparecen dilatados y en espiral, y los infiltrados linfocíticos son escasos o bajos (Fig. 4 ) [5].

Ictiosis queratinopática

La ictiosis epidermolítica se debe a mutaciones de la queratina 1 o la queratina 10, por lo que se clasifica como ictiosis queratinopática [4]. En los recién nacidos se produce eritrodermia con ampollas a veces pronunciadas, y posteriormente se desarrollan hiperqueratosis (en espiga), preferentemente en las extremidades (Fig. 5). Los pacientes con mutaciones de la queratina 1 también presentan queratosis palmoplantar, que no se da en pacientes con mutaciones de la queratina 10, ya que esta queratina no se expresa en ellos [6].

Histología: Hay ortohiperqueratosis masiva y acantosis de la epidermis. Los queratinocitos suprabasales muestran vacuolización y distintos gránulos hipereosinofílicos. En el estrato granuloso, los gránulos de queratohialina son gruesos e irregulares. Los límites entre los queratinocitos están mal delimitados y aparecen grietas y ampollas. En la dermis pueden aparecer infiltrados linfocíticos más pequeños [7].

Al microscopio electrónico, los gránulos hipereosinofílicos corresponden a grumos del esqueleto de queratina. El colapso de las queratinas mutantes provoca el aspecto vacuolar del citoplasma y conduce a la inestabilidad mecánica.

Eritroqueratodermia

La eritroqueratodermia se caracteriza por queratosis eritematosas localizadas en el cuerpo y actualmente se clasifica en el grupo de las ictiosis [4]. Se basan en mutaciones de los genes de la conexina 31 (GJB3) y de la conexina 30.3 (GJB4). Las conexinas son proteínas transmembrana de las uniones gap, esenciales para la comunicación intercelular y, por tanto, para la diferenciación epidérmica [8]. El eritroqueratoderma variabilis (síndrome de Mendes da Costa), que se hereda de forma autosómica dominante, se manifiesta primero con un eritema errante de ángulos finos y más tarde con queratosis persistentes. La expresión varía entre intra e interfamiliar, y a veces sólo se encuentran queratosis circunscritas en las zonas expuestas a la presión de la planta del pie.

Histología: Histológicamente, la epidermis muestra acantosis y una superficie ondulada con hiperqueratosis, paraqueratosis focal, queratinocitos disqueratósicos y estrato granuloso conservado. Puede haber un infiltrado linfocítico perivascular superficial (Fig. 6). En general, los cambios histológicos mencionados son muy variables, lo que complica el diagnóstico. La deficiencia de la conexina afectada puede visualizarse fácilmente en la inmunohistoquímica; al mismo tiempo, aumenta la expresión compensatoria de la conexina 43.

Síndrome Kid y síndrome HID

El síndrome de sordera por queratitis ictiósica (síndrome KID) y el síndrome de sordera por ictiosis de tipo histérico (síndrome HID) son formas diferentes de una ictiosis de herencia autosómica dominante causada por la mutación de la conexina-26 [9]. Como esta conexina cumple funciones importantes en el oído interno, también se produce una pérdida de audición neurosensorial. Los pacientes con síndrome KID desarrollan placas verrugosas hiperqueratósicas muy circunscritas en la cara y las extremidades; en el síndrome HID predomina la ictiosis generalizada de tipo hístico. En el contexto de esta ictiosis sindrómica se producen queratitis, alopecia, distrofia ungueal, anomalías dentales o hipohidrosis, así como un mayor riesgo de infección y carcinoma.

Histología: La epidermis es acantótica y tiene un aspecto parcialmente verruciforme. El estrato córneo hiperqueratósico contiene paraqueratosis con grandes restos nucleares redondos y, ocasionalmente, células en sombra con núcleos vacuolados (Fig. 7) . Los queratinocitos disqueratósicos con halo perinuclear (“ojo de pájaro”) aparecen como criterio dominante. El estrato granuloso puede estar ausente o muy pronunciado. En algunos casos, se producen infiltrados linfocíticos densos subepidérmicos. Las aberturas de los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas están muy queratinizadas. Las glándulas sudoríparas pueden estar reducidas de tamaño y atróficas. Los carcinomas de células escamosas altamente diferenciados también pueden aparecer a una edad temprana [7].

Síndrome de Netherton

En el síndrome de Netherton autosómico recesivo, existe una mutación del gen SPINK5, que codifica el LEKTI (“inhibidor relacionado con el tipo Kazal linfoepitelial”), un importante inhibidor de la serina proteasa de la epidermis y el timo [10]. Los pacientes nacen con una eritrodermia pronunciada, que posteriormente suele transformarse en una eirtemia anular con las típicas líneas y zonas escamosas en forma de anillo (“ictiosis lineal circunfleja”). (Fig. 8). En el curso posterior, puede aparecer cabello quebradizo (“cabello de bambú”, tricorrexis invaginata), alergias de tipo 1, aumento de los niveles de IgE e hipereosinofilia, así como inmunodeficiencia y enteropatía, que pueden ir acompañadas de un retraso masivo del desarrollo, sobre todo en el primer año de vida. Las alteraciones electrolíticas y la sepsis suponen un riesgo letal para los lactantes.

Histología: Hay hiperplasia psoriasiforme con un estrato córneo moderadamente ensanchado con paraqueratosis focal y acumulaciones de neutrófilos. El estrato granuloso está ausente o muy reducido. La dermis papilar está ensanchada y contiene vasos dilatados e infiltrados inflamatorios con linfocitos, neutrófilos y granulocitos eosinófilos (Fig. 9) . A veces, sin embargo, se producen cambios histológicos, como ocurre en la dermatitis atópica. Inmunohistoquímicamente, la tinción para LEKTI suele estar ausente en la epidermis y los folículos pilosos [11].

“Síndrome de la piel descamada

El síndrome de la piel descamada es una forma inflamatoria poco frecuente de ictiosis. Desde el nacimiento, se observa un eritema generalizado con desprendimiento superficial de la piel, que persiste con variaciones estacionales durante toda la vida (Fig. 10). Además, puede producirse un desprendimiento episódico de las placas ungueales (onicomadesis). El estado del vello es discreto, aparte de una ligera depilación temporal de los pelos finos [12]. Existen mutaciones en el gen CDSN, que codifica la proteína corneodesmosina. La corneodesmosina es una importante proteína de adhesión que se expresa en las secciones extracelulares de los desmosomas de la capa córnea de la epidermis y en la vaina interna de la raíz del pelo de los folículos pilosos. Ultraestructuralmente, hay desprendimiento de corneocitos intactos del estrato granuloso (escisión extracelular) [12,13]. La alteración concomitante de la barrera provoca inflamación con picor masivo, urticaria, angioedema, alergias alimentarias y asma con aumento de los niveles de IgE y eosinofilia en la sangre.

Histología: La epidermis es hiperplásica y presenta crestas de rete pronunciadas. Hay hiperqueratosis leve con paraqueratosis focal y estrato granuloso adelgazado. Algunas biopsias muestran un desprendimiento focal del estrato córneo y, en algunos casos, el estrato córneo está completamente ausente. Sin embargo, estos cambios no siempre pueden verse en una sección de parafina. Hay infiltrados linfocíticos superficiales y perivasculares con neutrófilos aislados que también se encuentran en el estrato córneo. El cuerpo papilar es alargado y edematoso, los vasos no están dilatados [5]. Inmunohistoquímicamente, la tinción para la corneodesmosina [12] está ausente en el estrato córneo.

Síndrome del NIÑO

El síndrome CHILD (“Hemidisplasia congénita con nevus ictiosiforme y defectos en las extremidades”) es una genodermatosis dominante ligada al cromosoma X con lesiones cutáneas inflamatorias y escamosas unilaterales y malformaciones ipsilaterales de los órganos internos y las extremidades. que suele ser mortal para las crías macho. Se caracteriza por lesiones cutáneas inflamatorias unilaterales, a menudo cerosas y amarillentas, que se producen principalmente en las grandes flexuras y en la región perianogenital [7,14]. Los síntomas extracutáneos van desde una discreta hipoplasia de las extremidades hasta graves deformidades. Los casos monosintomáticos suelen diagnosticarse erróneamente como psoriasis o ILVEN (nevus epidérmico verrucoso lineal inflamatorio) [23]. El trastorno está causado por mutaciones sin sentido o con sentido erróneo en el llamado gen NSDHL [16,17].

Histología: Hay una epidermis hiperplásica con crestas de rete alargadas y una ortohiperqueratosis pronunciada con paraqueratosis focal. El estrato granuloso puede ser pronunciado en algunas zonas o estar ausente. En el cuerpo papilar se observa un infiltrado linfocítico perivascular y macrófagos xantomatosos [5].

Síndrome SAM

El síndrome SAM (“Dermatitis grave, alergias múltiples, síndrome de desgaste metabólico”) fue descrito en 2013 por Samuelov et al. identificada como una genodermatosis grave y potencialmente mortal causada por una mutación en la desmogleína-1 (DSG1) o en la desmoplaquina [18,19]. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. Clínicamente, los recién nacidos presentan una eritrodermia ictiosiforme, similar a la ictiosis lamelar autosómica recesiva, el síndrome de Netherton o el síndrome de la “piel pelada”. Otros síntomas incluyen prurito, hipotricosis, alergias alimentarias, disfagia, crecimiento reducido e infecciones cutáneas y respiratorias recurrentes. Existen diversos grados de formación pustular, queratosis palmoplantar, onicodistrofia, anomalías dentales, anomalías cardiacas y esofagitis eosinofílica. Existe una marcada variabilidad interfamiliar e intrafamiliar [20]. La inflamación que la acompaña puede explicarse por la actividad proinflamatoria de los queratinocitos asociada a una función de barrera deteriorada y al bloqueo desregulado de las vías de transducción de señales [15,21,22]. Al igual que en el síndrome de Netherton, las terapias antiinflamatorias con productos biológicos mejoran el cuadro clínico.

Histología: Hay una dermatitis linfocítica superficial con epidermis hiperplásica, paraqueratosis y granulocitos neutrófilos que recuerda a la dermatitis psoriasiforme. Sin embargo, son típicos los espacios intercelulares dilatados en la epidermis sin formación de ampollas (Fig. 11) . Están ausentes el edema intracelular de la epidermis (dermatitis esponjosa), el redondeo de los queratinocitos y la picnosis de los núcleos (pénfigo), la hipereosinofilia del citoplasma (enfermedad de Darier o Hailey-Hailey), los cambios nucleares viropáticos (herpes).

Literatura:

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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(2): 42–44