¿Cómo influye la terapia sistémica en la disbiosis?

Uno de los objetivos del estudio observacional multicéntrico ProRaD es comprender mejor los mecanismos que influyen en el curso de la dermatitis atópica (DA). En un subproyecto, los investigadores utilizaron modernas tecnologías de secuenciación para investigar los efectos de la terapéutica sistémica en el microbioma cutáneo de los pacientes con EA. Se espera que proyectos de investigación como éstos optimicen las estrategias de tratamiento de la EA.

La investigación del microbioma (del griego mikrós “pequeño” y bios “vida”) se ha convertido en los últimos años en un tema de creciente interés y los métodos de análisis molecular de las poblaciones microbianas no dejan de desarrollarse [1]. En la actualidad, la secuenciación de próxima generación (NGS) se utiliza a menudo como método de medición en los análisis del microbioma [1]. La NGS puede utilizarse para determinar la identidad de bacterias, hongos y otros microorganismos de una muestra en forma de segmentos del genoma y para estimar las frecuencias relativas con las que están representados en la muestra [2]. La investigación intensiva y sistemática del microbioma cutáneo e intestinal humano mediante NGS se llevó a cabo, por ejemplo, como parte del “Proyecto del Microbioma Humano”, una iniciativa de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. [3]. Mientras tanto, la NGS se ha utilizado en numerosos estudios para investigar el microbioma y, entre otras cosas, se han obtenido interesantes conocimientos sobre el microbioma de la piel en la dermatitis atópica (DA) [4]. Especialmente durante un ataque agudo de EA, puede observarse una gran reducción de la diversidad bacteriana de la microbiota y una gran abundancia relativa de Staphylococcus aureus (S. aureus) [5].

Análisis del microbioma como parte del colectivo ProRaD

Para investigar el efecto de la terapéutica local y sistémica sobre el microbioma de la piel humana en pacientes con EA, se recogieron y analizaron muestras de piel como parte del estudio longitudinal prospectivo ProRaD en Augsburgo y Bonn entre 2017 y 2019 [6].

Métodos: Los investigadores analizaron y evaluaron un total de 1.077 frotis del microbioma cutáneo y datos sobre el tratamiento farmacológico de 462 sujetos de prueba en un diseño de estudio transversal. El microbioma cutáneo de los pacientes se registró mediante la secuenciación del amplicón del ARNr 16S de la región V1-V3**. [1,6]Para el análisis bioinformático se utilizó el algoritmo “AnnotIEM”, que compara la secuencia de ARN de las bacterias con numerosas bases de datos, lo que permite la posterior determinación del microbioma individual hasta el nivel bacteriano específico con gran precisión .

** La composición de la microbiota puede determinarse secuenciando las regiones variables (V1-V9) del ADNr 16S bacteriano. www.gtl.hhu.de/verfuegbare-workflows-proben request/next-generation-sequencing/microbiome-profiling-16s-amplicon sequencing

Se documentó el régimen actual de tratamiento de la DA y se clasificó a los pacientes en grupos de tratamiento según las recomendaciones de las directrices EuroGuiDerm [6].

Resultados de los análisis: Se confirmó una fuerte correlación entre el estado de la piel y la frecuencia de S. aureus en las lesiones cutáneas de los pacientes con EA. No se encontró ninguna correlación entre la abundancia relativa de S. aureus y la edad o el sexo. Para excluir la afección cutánea como factor de confusión, se realizaron análisis separados del microbioma cutáneo para los cursos leve, moderado y grave de la enfermedad. En los pacientes con DA moderada, hubo una abundancia relativa de S. aureus significativamente menor en los que recibieron terapia sistémica en comparación con los que sólo recibieron tratamiento tópico. Además, los pacientes con EA tratados con fármacos sistémicos tendían a diferir en función del agente sistémico administrado. Se observó que la abundancia relativa media de S. aureus era inferior en los participantes que recibían terapia con el fármaco biológico (bDMARD) dupilumab en comparación con los participantes que recibían terapia sistémica con inmunosupresores convencionales (csDMARD).

Conclusión : Este estudio piloto describió las posibles asociaciones entre el tratamiento de la EA y los cambios en el microbioma dentro de la cohorte ProRaD. Los resultados demuestran la relevancia de procesos inmunológicos específicos en la interacción microbiana en la EA y apuntan a las implicaciones asociadas para el tratamiento sistémico-terapéutico. En particular, hubo indicios de que el tratamiento con dupilumab tiene un efecto favorable sobre la disbiosis asociada a la EA.

El microbioma también se normalizó con dupilumab en TREATgermany

Hartmann et al. informó sobre un estudio publicado en la revista “Allergy” en 2023, en el que se investigó cómo influyen en el microbioma de la piel en la EA diversas terapias sistémicas [7].

Metodología: Para su análisis, los investigadores utilizaron un conjunto de datos del estudio de registro TREATgermany. Se analizaron hisopos cutáneos de 157 pacientes con EA mediante secuenciación del amplicón del ARNr 16S antes y después de tres meses de tratamiento con dupilumab o ciclosporina y se compararon con 258 controles sanos basados en la población. [15]La gravedad de la enfermedad se evaluó mediante instrumentos establecidos como el “Índice de área y gravedad del eccema” (EASI) .

Resultados de los análisis: Este estudio también confirmó una elevada abundancia relativa de S. aureus correlacionada con la gravedad de la EA (EASI). El tratamiento con dupilumab produjo un cambio en la colonización microbiana hacia un patrón similar al observado en los controles sanos. En el curso del tratamiento, la frecuencia relativa de Staphylococcus y especialmente de S. aureus disminuyó significativamente tanto en la piel lesional como en la no lesional de la EA, mientras que la frecuencia de Staphylococcus hominis aumentó. Estos cambios fueron en gran medida independientes del grado de mejora clínica y no se observaron durante el tratamiento con ciclosporina.

Conclusión : En los presentes análisis, el tratamiento sistémico con dupilumab tendió a normalizar el microbioma cutáneo en la EA en contraste con la ciclosporina. Se observó que esto era en gran medida independiente de la respuesta clínica, lo que sugiere que el bloqueo del receptor alfa de la IL-4 inducido por el dupilumab per se puede tener un efecto sobre el microbioma, señalaron los autores del estudio. Sin embargo, se necesitan más estudios empíricos para saber más al respecto [7].

Hipótesis sobre los mecanismos subyacentes

Según Hartmann et al. el bloqueo de las citoquinas de tipo 2 puede tener efectos directos y/o indirectos sobre la composición del microbioma cutáneo [7]. [8–10] [11,12]Los efectos directos afectan a la función de barrera de la piel e incluyen, por ejemplo, una normalización de la composición lipídica epidérmica, un aumento del contenido de péptidos hidratantes naturales y una mayor producción de péptidos antimicrobianos acompañada de una menor captación de S . aureuso una tendencia a un mayor aclaramiento de S. aureus. Sin embargo, la configuración experimental descrita en el análisis del conjunto de datos TREATgermany no permite extraer conclusiones claras sobre las interacciones directas, según Hartmann et al. Por lo tanto, sigue sin estar claro si los cambios en la composición del microbioma observados con dupilumab son consecuencia de efectos directos específicos del fármaco y/o de efectos indirectos de la reducción de la inflamación cutánea. >Los pacientes con una respuesta EASI90 mostraron la recuperación más pronunciada de la diversidad bacteriana, que era comparable a la de los controles sanos, excepto por una firma microbiana residual caracterizada por la presencia de unas pocas variantes de secuencia de amplicón (ASV) asociadas a la EA en frecuencias variables.

Congreso: Reunión anual de la ADF

Literatura:

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“Mikrobiomanalyse unter Berücksichtigung biologischer Datenstruktur”, https://opendata.uni-halle.de/bitstream/1981185920/64498/1/antweiler_ Kai-Lars_Dissertation_2021.pdf, (última consulta: 17 de mayo de 2024)
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Hartmann J; Grupo de estudio TREATgermany. El tratamiento con dupilumab, pero no con ciclosporina, desplaza el microbioma hacia una flora cutánea sana en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave. Alergia 2023; 78(8): 2290-2300.
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