Continúa la evolución de las opciones terapéuticas

Los miméticos de la incretina son una opción de tratamiento atractiva, sobre todo para el subgrupo de diabéticos de tipo 2 con sobrepeso, ya que no sólo tienen efectos reductores de la glucosa, sino que también han demostrado beneficios clínicos en cuanto al control del peso y otros parámetros. Además de varios agonistas de los receptores de GLP-1, ahora también se dispone de un agonista dual GIP/GLP-1 para la indicación de la diabetes de tipo 2.

En el tratamiento actual de la diabetes se favorece un enfoque centrado en el paciente. Gracias a la evolución de las opciones de tratamiento, la elección de la medicación puede adaptarse individualmente a las características del paciente. Hace tiempo que los objetivos del tratamiento van más allá de un buen control de la glucemia; también se realizan otros ajustes para prevenir las complicaciones relacionadas con la diabetes y mejorar la calidad de vida. Alrededor del 90% de las personas con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso y la obesidad se considera uno de los principales factores de riesgo para desarrollar diabetes de tipo 2 [1]. Los estudios demuestran que una reducción de peso del 5-10% mejora tanto el valor de _HbA1c como los factores de riesgo cardiovascular [2–4]. En vista de ello, reducir la glucemia y el peso corporal son objetivos terapéuticos que están estrechamente relacionados [5]. Los fármacos basados en la incretina, como los agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1-RA) o los agonistas duales GIP/GLP-1, no sólo se utilizan para el control glucémico, sino que también tienen un efecto supresor del apetito y ofrecen otros beneficios (Fig. 1 ).

Efecto de la incretina a través de las hormonas peptídicas GLP-1 y GIP

El llamado efecto incretina es un aumento de la secreción de insulina con la ingesta de glucosa enteral en comparación con la parenteral o, en otras palabras, es la diferencia en la respuesta de las células beta entre la administración de glucosa oral e intravenosa en el contexto de una prueba de tolerancia a la glucosa [6]. El péptido similar al glucagón (GLP)-1 es una hormona peptídica que, junto con el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), es la hormona más importante para el efecto incretina. Los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1-RA) son polipéptidos sintéticos que actúan como agonistas del receptor de GLP-1 y también se conocen como miméticos de la incretina [6]. Los AR GLP-1 actualmente disponibles para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 no sólo han demostrado su eficacia en términos de control de _{la HbA1c}, sino que también favorecen la pérdida de peso [8]. Además, grandes estudios de criterios de valoración cardiovasculares (CVOT) han demostrado que el GLP-1-RA reduce los acontecimientos cardiovasculares graves, así como los efectos antidiabéticos clásicos y otros efectos [9–11]. El uso terapéutico de las hormonas incretinas se centró inicialmente durante mucho tiempo en el GLP-1 [12]. El GIP sólo se convirtió en el centro de la investigación y la atención clínica con el desarrollo de agonistas duales como la tirzepatida, que puede activar el receptor GIP así como el receptor GLP-1 [12].

Agonistas de los receptores de GLP-1 de acción corta y prolongada

Varios AR GLP-1 están autorizados actualmente para el tratamiento subcutáneo u oral de la diabetes de tipo 2 (Tabla 1) . Los AR GLP-1 pueden combinarse con metformina y otros agentes antidiabéticos orales (excepto los inhibidores de la DPP-4) y/o insulinas basales. Se ha demostrado su utilidad para distinguir entre los AR de GLP-1 de acción corta y los de acción prolongada [13]. Los GLP-1-RA de acción corta se caracterizan por una semivida de eliminación relativamente corta y se inyectan al menos una vez al día. Sin embargo, hay fases dentro de un periodo de 24 horas durante las cuales las concentraciones circulantes de la sustancia activa son bajas. Por el contrario, los AR de GLP-1 de acción prolongada se caracterizan por fluctuaciones relativamente pequeñas a lo largo del día (o de la semana). La relevancia de la distinción entre los GLP-1-RA de acción corta y los de acción prolongada radica en la diferente influencia sobre los aumentos postprandiales de glucosa: los GLP-1-RA de acción corta los reducen mediante un retraso sostenido del vaciado gástrico y los de acción prolongada mediante la estimulación de la secreción de insulina y la supresión de la secreción de glucagón [13].

Combinación de GLP-1-RA con insulina basal

Las combinaciones fijas de insulina de acción prolongada más GLP-1-RA o las combinaciones libres (simultáneas o consecutivas) ofrecen ventajas sobre la insulinoterapia intensificada con insulina prandial y basal en términos de adherencia al tratamiento, tasas de hipoglucemia, progresión del peso y consumo de insulina. Sin embargo, se produjeron efectos secundarios gastrointestinales con más frecuencia que con la terapia intensificada con insulina [13,16]. Un metaanálisis reciente demostró que las combinaciones de insulina basal con AR GLP-1 de acción prolongada eran superiores a las combinaciones de insulina basal con AR GLP-1 de acción corta en cuanto a reducción de peso, reducción de _HbA1c, disminución de los niveles de glucosa en ayunas y efectos secundarios gastrointestinales [14,15].

GIP/GLP-1-RA dual: Twinkretin en alza

Los estudios preclínicos, en los que la administración simultánea de GLP-1 y GIP mejoró tanto el control de la glucosa como el peso corporal en comparación con la monoterapia respectiva, llevaron a prestar cada vez más atención a este enfoque terapéutico en la diabetes de tipo 2 [25–27]. La tirzepatida, un agonista de doble receptor que combina los efectos del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del GLP-1-RA liraglutida en una nueva molécula, ha logrado un gran avance en su aplicación clínica [13,14]. Este Twinkretin puede unirse y activar tanto los receptores GIP como los receptores GLP-1 [17]. Los estudios SURPASS demuestran que la tirzepatida mejora significativamente el control glucémico y reduce en gran medida el peso corporal en pacientes con diabetes de tipo 2 [5]. Se trataba de ensayos clínicos de fase III sobre la eficacia y la seguridad del GIP-/GLP-1-RA. Tirzepatida 5, 10 y 15 mg se investigó como monoterapia y en combinación con agentes antidiabéticos orales aprobados y/o insulina en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2: en SURPASS 1 y SURPASS 5 frente a placebo, en SURPASS 2 frente a semaglutida, en SURPASS 3 frente a insulina degludec, en SURPASS 4 frente a insulina glargina en pacientes con mayor riesgo cardiovascular [18–22]. Los datos de seguridad indican que la tirzepatida se tolera bien en general, tiene un perfil de efectos secundarios gastrointestinales comparable al de los AR GLP-1 actualmente disponibles y se asocia a una baja tasa de acontecimientos hipoglucémicos** [18–22].

** excepto en combinación con una sulfonilurea o insulina glargina

Literatura:

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