Los enfoques traslacionales han revolucionado las opciones de tratamiento de la psoriasis. Los nuevos descubrimientos en el campo de la inmunopatología epidérmica constituyen la base para la optimización de sustancias altamente eficaces. La nueva generación de terapias de sistema da lugar a excelentes resultados y la comodidad también se mejora continuamente. Actualmente se están llevando a cabo muchas investigaciones, como el concepto de células T de memoria residentes y la reducción de las comorbilidades cardiovasculares como efecto secundario del tratamiento.
En los últimos veinte años se han realizado enormes progresos en el campo de la comprensión fisiopatológica de las enfermedades dermatológicas. Esto se ha traducido en un mayor desarrollo de las aplicaciones clínicas más avanzadas de la medicina de vanguardia. “Los productos biológicos y las moléculas pequeñas han supuesto una revolución en la forma en que podemos tratar las enfermedades inflamatorias graves”, afirma el Prof. Dr med Kristian Reich de la UKE de Hamburgo (D) [1]. En su presentación, el renombrado inmunólogo y experto en psoriasis mostrará el puente entre la investigación inmunológica básica y las opciones terapéuticas sistémicas.
Diafonía entre células dendríticas y células T
El desciframiento de las bases moleculares de la psoriasis está experimentando rápidos cambios [2]. Los modelos postulados hace diez años se han seguido desarrollando y es difícil predecir qué hallazgos volverán a estar desfasados dentro de cinco años. Según los conocimientos actuales, la interacción de las células dendríticas con las células T desempeña un papel central en el patomecanismo de la psoriasis y, por tanto, también como punto de partida para terapias eficaces. Las células dendríticas son componentes de la inmunidad innata y tienen receptores tipo Toll.
También forman parte de la inmunidad innata los “Patrones Moleculares Asociados a Patógenos” (PAMPS), que se unen a los receptores tipo Toll de las células dendríticas y los queratinocitos. Entonces puede desencadenarse una respuesta antimicrobiana directa, que va acompañada de la producción de sustancias antibióticas propias de la piel, como la beta-defensina-2 humana. Las sustancias mensajeras atraen a la piel a otras células inmunitarias como los granulocitos neutrófilos o las células de inmunidad específica (células CD). Las células T pueden activarse por contacto con las células dendríticas, lo que es inmunopatológicamente significativo (resumen 1). Esto conduce a la producción de IL23, seguida de la activación Th17 y la secreción de IL17. Este último es responsable de la patología queratinocítica (Fig. 1) , como la hiperqueratosis y la paraqueratosis, pero también de la formación de muchas sustancias mensajeras en los queratinocitos. “Los granulocitos neutrófilos, como elemento de la inmunidad innata, y las células T, como componente de la inmunidad adquirida, desempeñan un papel muy importante en las enfermedades inflamatorias”, resume el ponente.
Los enfoques traslacionales optimizan las terapias altamente eficaces
Los queratinocitos son células inmunitarias productoras de citocinas muy activas que se encuentran en el centro de las enfermedades inflamatorias de la piel. No sólo existe un mecanismo de retroalimentación en forma de activación de la epidermis por el sistema inmunitario, sino también una respuesta de retroalimentación en la que los queratinocitos mantienen la activación del sistema inmunitario.
“Este círculo vicioso es probablemente el responsable de la cronicidad de la psoriasis”, explica el Prof. Reich [1]. Del grupo de citocinas IL17, la IL17A y la IL17F son fundamentales para la psoriasis. Aunque hay mucha más IL17F en la piel, la IL17A es mucho más potente a la hora de inducir reacciones inflamatorias. Los estudios in vitro muestran que el cebado de los queratinocitos por el TNF es necesario para una activación elevada de los queratinocitos por la IL17F. Los inhibidores de la IL17 secukinumab e ixekizumab bloquean la IL17A. El bimekizumab, un inhibidor de la IL17A/F que se está probando clínicamente en la actualidad, condujo a la remisión completa (PASI100) en más de dos tercios de los pacientes tras un periodo de 16 semanas en el ensayo de fase III BE READY, lo que constituye un resultado muy notable, explicó el ponente. También hay indicios de una gran eficacia en la artritis psoriásica, como muestran las evaluaciones actuales de los estudios de fase II. Así pues, parece que la inhibición adicional del homodímero IL17F se asocia a una mejora de los índices de respuesta, lo que sugiere que esta subunidad desempeña un papel inflamatorio adicional. Sin embargo, algunas de las células IL17 tienen una importante función fisiológica. En el caso de un fallo de la IL17 causado genéticamente en el contexto de una inmunodeficiencia rara, se producen graves infecciones por Candida resistentes a la terapia, explica el ponente. Esta es una de las explicaciones del hecho de que el tratamiento con inhibidores de la IL17 pueda provocar infecciones por Candida como efecto secundario [1].
Efectos terapéuticos duraderos gracias a la eliminación de las “células T de memoria residentes
En el estudio IMMhance [3], se llevó a cabo una “retirada aleatoria” de una terapia con un inhibidor de la IL23 (risankizumab). Se demostró que incluso varios meses después de interrumpir la terapia de 28 semanas, la piel seguía libre o en gran medida libre de apariencia, los efectos del tratamiento se conservaban, por así decirlo. Esto era cinco veces la vida media, es decir, la sustancia había desaparecido del organismo hacía mucho tiempo tras este largo periodo después de la interrupción de la terapia. Se trata de un efecto muy sorprendente y probablemente pueda explicarse por las “células T de memoria residentes”, según el profesor Reich. Son células de la epidermis que desempeñan un papel importante en la memoria inmunológica. Cuanto más tiempo persista la psoriasis, mayor será la probabilidad de que se forme un cúmulo de células inflamatorias en la piel, formando una memoria de la inflamación.
Es probable que el tratamiento con inhibidores de la IL23 elimine esta memoria inflamatoria, es decir, el conjunto de “células T de memoria residentes” en un subgrupo de pacientes que responden. El análisis de biopsias en el estudio ECLIPSE [4] mostró que el número de células T de memoria residentes se redujo tras el tratamiento con guselkumab. Clínicamente, esto significa que es probable que exista un subgrupo de pacientes que respondan a la terapia y que permanezcan en control de la enfermedad con una inyección anual. Esto significa que también existe una terapia “modificadora de la enfermedad” en dermatología, explica el Prof. Reich.
Se reducen las placas ateroscleróticas comórbidas
La psoriasis y la artritis psoriásica suelen presentar comorbilidad cardiovascular, que también conlleva un aumento de la mortalidad. “Cada vez tenemos más pruebas de que también tratamos las comorbilidades con nuestras terapias altamente eficaces”, subraya el ponente. Hay estudios que demuestran que el tratamiento con productos biológicos altamente eficaces reduce significativamente las placas ateroscleróticas [5]. Los efectos favorables sobre las comorbilidades cardiovasculares es uno de los argumentos a favor del uso de biológicos en una fase temprana del curso de la enfermedad. La “remisión precoz” es muy importante en las enfermedades inmunológicas, subraya el ponente.
Resumen
- Las modernas terapias sistémicas altamente eficaces de hoy en día, procedentes de los grupos de los biológicos y las moléculas pequeñas, se basan en descifrar los mecanismos inmunopatológicos de la psoriasis.
- Una elevada proporción de pacientes alcanzan un PASI-90 o PASI-100 y las mejoras en la comodidad se asocian a elevadas puntuaciones de satisfacción de los pacientes.
- La atención se centra actualmente en la cuestión de la eficacia a largo plazo. “Las células T de memoria residentes forman una especie de memoria inflamatoria y son objetivos potenciales de la terapia modificadora de la enfermedad.
- Para lograr una “remisión precoz” y aumentar así las posibilidades de estar libre de lesiones a largo plazo, existen muchos argumentos a favor de una terapia sistémica altamente eficaz en las primeras fases de la enfermedad.
- Estudios recientes demuestran que la terapia sistémica antiinflamatoria con biológicos de última generación también conlleva una reducción de las comorbilidades cardiovasculares.
Fuente: SGDV 2020
Literatura:
- Reich K: Puesta al día en psoriasis. Prof. Dr. med. Kristian Reich, UKE Hamburgo (D). SGDV 2020, Livestream, 17.09.2020.
- Hawkes JE, et al: J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 645-653.
- Blauvelt A, et al: Eficacia y seguridad de la terapia continua con risankizumab frente a la retirada del tratamiento en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave. Un ensayo clínico aleatorizado de fase 3. JAMA Dermatol. 2020;156(6):649-658. doi:10.1001/jamadermatol.2020.0723
- Muñoz-Elías E, et al.: Impacto diferencial del bloqueo de IL-23 frente a IL-17 sobre las citocinas séricas, la expresión génica y los subtipos de células inmunitarias en la piel psoriásica: Resultados del estudio ECLIPSE. Resumen D3T01.1D. Congreso de la EADV, 9-13 de octubre de 2019.
- Elnabawi YA, et al: Cada vez más pruebas del efecto protector de la terapia antiinflamatoria. Cardiovasc Res 2019; 115(4): 721-728.
- Giang J, et al: Activación del complemento en las enfermedades inflamatorias de la piel. Frontiers in Immunology 2018; 9. DOI:10.3389/fimmu.2018.00639. ISSN 1664-3224.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(5): 36-38 (publicado el 9.10.20, antes de impresión).
