El baricitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, se utiliza a menudo para tratar la artritis reumatoide, la alopecia areata o la enfermedad coronaria grave. Los médicos australianos también han investigado si el fármaco podría preservar la función de las células β y mejorar los valores metabólicos en pacientes con diabetes de tipo 1 de nueva aparición.
La Dra. Michaela Waibel, del Instituto de Investigación Médica St Vincent (IVS) de Melbourne (Australia), y sus colegas realizaron un estudio de fase 2 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que pacientes con diabetes de tipo 1 diagnosticada en los 100 días anteriores recibieron baricitinib (4 mg por vía oral una vez al día) o placebo durante 48 semanas [1]. El criterio de valoración primario fue el nivel medio de péptido C medido por el AUC durante una prueba de tolerancia a una comida mixta de 2 horas. Los criterios de valoración secundarios incluyeron los cambios en los niveles de HbA1c y la dosis diaria de insulina, así como el control de la glucosa mediante la monitorización continua de la glucosa (MCG).
Ventajas del péptido C
Un total de 91 pacientes recibieron baricitinib (n=60) o placebo (n=31). Los resultados mostraron claros beneficios en cuanto al criterio de valoración primario para los pacientes que recibieron baricitinib: La mediana del nivel medio de péptido C estimulado por una comida mixta en la semana 48 en este grupo fue de 0,65 nmol por litro por minuto – en los controles este valor fue de sólo 0,43 nmol (p=0,001). La dosis media diaria de insulina tras 48 semanas fue de 0,41 U por kilogramo de peso corporal y día (IC del 95%: 0,35-0,48) en el grupo de baricitinib y de 0,52 U (IC del 95%: 0,44-0,60) en el grupo de placebo. Los valores de hemoglobina glucosilada fueron similares en los dos grupos de estudio (Fig. 1). Sin embargo, el coeficiente medio de variación de los niveles de glucosa después de 48 semanas, medido mediante MCG, fue del 29,6% (IC del 95%: 27,8-31,3) en el grupo de baricitinib frente al 33,8% (IC del 95%: 31,5-36,2) en el grupo placebo. La frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos fueron similares en los dos grupos del estudio, y no se atribuyó ningún acontecimiento adverso grave al baricitinib ni al placebo.
El Dr. Waibel y sus colegas hallaron pruebas de que preservar la función residual de las células β tras el diagnóstico de diabetes tipo 1 reduce la necesidad de insulina exógena y se asocia a una protección contra las complicaciones vasculares y la hipoglucemia grave.
Las células T CD8+ autorreactivas de la diabetes tipo 1 se unen a un péptido autoantígeno ligado a moléculas HLA de clase I en la superficie de las células β y se activan, lo que provoca la liberación de perforina y granzimas que causan la muerte de las células β. Los autores pudieron demostrar que la interacción entre las células T CD8+ y las moléculas HLA de clase I requiere moléculas de señalización intracelular asociadas a la Janus quinasa (JAK). Los inhibidores de las isoformas JAK1 y JAK2 deterioran la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I inducida por citocinas en islotes y células de islotes cultivados, deterioran la activación de las células T CD8+ y bloquean la formación de sinapsis inmunitarias entre las células β y las células T CD8+ para prevenir la muerte de las células β. Además, las mutaciones activadoras de las moléculas de señalización STAT1 y STAT3, que se encuentran aguas abajo de las JAK, están asociadas al desarrollo de la diabetes autoinmune.
El baricitinib preserva la capacidad de las células β para secretar insulina
La magnitud del efecto a las 48 semanas -un aumento del 48% en la mediana de los niveles medios de péptido C estimulados por comidas mixtas en el grupo de baricitinib frente al placebo- fue comparable a la magnitud del efecto de intervenciones como el teplizumab, las dosis bajas de globulina antitimocítica y el golimumab, que actualmente se consideran las terapias modificadoras de la enfermedad más eficaces en pacientes con T1D, escriben los investigadores. A diferencia de estos agentes, que requieren infusión i.v. o s.c. Sin embargo, a diferencia de estos agentes, que requieren infusión i.v. o inyección s.c., el efecto del baricitinib se consiguió tomando un solo comprimido al día.
Los resultados de su estudio indican que el baricitinib mejoró las lecturas obtenidas mediante CGM. Los resultados respaldan el uso de la monitorización continua de la glucosa para evaluar los resultados de la inmunoterapia en pacientes con T1D. Los pacientes del grupo de baricitinib necesitaron en general una dosis diaria de insulina más baja, aunque todos menos tres de estos pacientes precisaron terapia con insulina exógena al final del periodo de tratamiento.
El equipo del Dr. Waibel supone que en muchos pacientes con diabetes tipo 1 en estadio 3, la masa de células β ya está demasiado dañada de forma irreversible en el momento del diagnóstico como para que el cese de la terapia con insulina sea un objetivo realista. La mediana del nivel medio de péptido C estimulado por una comida mixta en el momento del cribado en este estudio fue de 0,7 nmol por litro. Cabe especular que iniciar antes el tratamiento con baricitinib, cuando los niveles de péptido C son más elevados, puede ser más eficaz para reducir la necesidad de insulina inyectada.
Los investigadores australianos recomiendan que se prueben también otros inhibidores de JAK para comprobar su efecto sobre la diabetes de tipo 1.
Literatura:
- Waibel M, et al.: N Engl J Med 2023; 389(23): 2140–2150; doi: 10.1056/NEJMoa2306691.
InFo DIABETOLOGIE ENDOKRINOLOGIE 2024; 1(3): 40
