Farmacoterapia de las epilepsias centrada en el paciente

El arsenal de farmacoterapias disponibles para el tratamiento de la epilepsia se ha ampliado espectacularmente en los últimos años. Ahora es posible una selección y priorización más específicas en función de la forma de epilepsia, la consideración de las comorbilidades y la inclusión de las características individuales de los pacientes. La falta de inducción enzimática o la inducción enzimática débil en los antiepilépticos de segunda y tercera generación evita los efectos secundarios antes típicos de los antiepilépticos, como la osteoporosis, las polineuropatías y los síndromes metabólicos.

Desde 1990, se dispone de más de 20 fármacos para la profilaxis de las crisis epilépticas. Éstos difieren no sólo en su modo de acción, sino también en su dosificación, su tendencia a interactuar y sus efectos secundarios típicos. Por un lado, su uso específico requiere más conocimientos por parte del usuario, pero por otro, permite una selección cada vez más individualizada y orientada al paciente. En el presente artículo, se dan indicaciones para una selección adecuada de fármacos antiepilépticos con referencia a grupos de pacientes en función de la edad, el sexo y las comorbilidades.

Desde la introducción de los fármacos antiepilépticos de segunda generación en los últimos 30 años, el arsenal de famacoterapias disponibles para el tratamiento de la epilepsia se ha ampliado enormemente. (Fig. 1). Aunque esta ampliación aún no ha resuelto el problema de la farmacorresistencia en alrededor de un tercio de los pacientes con epilepsia, sí permite una selección y una priorización más específicas en función de la forma de epilepsia, la consideración de las comorbilidades y la inclusión de las características individuales de los pacientes, como el sexo, la edad y los requisitos laborales. (Tab. 1).

Síndromes epilépticos y terapia anticonvulsiva

Los principales grupos de epilepsias tratadas en la edad adulta incluyen, por un lado, las epilepsias estructurales con inicio focal (o multifocal) de las crisis y, por otro, las epilepsias genéticas sospechosas con inicio generalizado de las crisis, es decir, con afectación temprana de ambos hemisferios. Más del 60% de las epilepsias en adultos se clasifican como focales, y la proporción de pacientes con un control incompleto de las crisis supera el 40% en este grupo. En consecuencia, la mayoría de los nuevos desarrollos de fármacos antiepilépticos se realizaron con la indicación de tratar las epilepsias focales y sus crisis.

Los nuevos desarrollos de la última década para el tratamiento de las epilepsias focales incluyen el brivaracetam, el acetato de eslicarbazepina, el perampanel, la lacosamida y, más recientemente, el cenobamato*. El brivaracetam y el acetato de eslicarbazepina son fármacos antiepilépticos de tercera generación que se han desarrollado racionalmente a partir de sustancias predecesoras. El brivaracetam es un derivado de tercera generación del piracetam y el levetiracetam, con una mayor eficacia específica en el punto de inicio y una tolerabilidad mejorada, sobre todo en lo que respecta a los efectos secundarios psiquiátricos. El acetato de eslicarbazepina, como profármaco, es una evolución de la carbamazepina y la oxcarbazepina con un uso más selectivo de un enantiómero y una farmacocinética significativamente mejorada, que permite una dosis única sin picos plasmáticos perturbadores. La lacosamida también tiene un modo de acción modificado sobre los canales de sodio, por lo que pertenece al grupo de los bloqueantes de los canales de sodio con un potencial de interacción especialmente bajo. El perampanel es un nuevo desarrollo con una diana en los subreceptores de glutamato y amplía así el espectro de enfoques disponibles. Por último, el cenobamato combina dos mecanismos de acción (bloqueo de los canales de sodio y potenciación de la inhibición GABAérgica) en una sola sustancia (Tab. 2).

* Actualmente aún no está aprobado en Suiza

¿Cómo puede utilizarse provechosamente esta multitud de fármacos antiepilépticos en el paciente individual?

En algunos países, además de la prueba de eficacia en ensayos preespecificados controlados con placebo, se exige la superioridad en comparaciones directas para certificar un beneficio adicional. Sin embargo, estos estudios no cumplen los requisitos internacionales para los estudios de registro y, por lo tanto, en su mayoría no están disponibles; los resultados de las comparaciones directas también dependen considerablemente de los parámetros seleccionados del estudio (tasa de dosificación, dosis objetivo), al menos en el caso de los estudios cortos.

La principal información comparativa sobre la eficacia y la tolerabilidad de las monoterapias procede de los ensayos SANAD realizados en el Reino Unido. (Tab. 3). Aquí, tras la aleatorización de la sustancia de tratamiento pero con un tratamiento abierto con márgenes en la dosificación, se registró la tasa de retención durante periodos de años como parámetro de resultado relevante para la práctica: la tasa de retención registra aspectos tanto de la eficacia como de la suficiente tolerabilidad a largo plazo.

El primer estudio SANAD demostró así la superioridad de la lamotrigina y la inferioridad de la gabapentina por primera vez en un gran colectivo con una selección correspondiente a la práctica clínica; la oxcarbazepina también obtuvo buenos resultados en este caso, y el topiramato bastante peores. En el estudio SANAD-II, publicado recientemente, la lamotrigina tuvo que competir con el levetiracetam y la zonisamida; también en este caso, la lamotrigina obtuvo los mejores resultados, en gran parte debido a su tolerabilidad, a menudo muy buena; en comparación, el levetiracetam, a menudo favorecido, en particular, mostró efectos secundarios psiquiátricos como depresión e irritabilidad con mucha más frecuencia. En general, existen por tanto buenas razones para considerar la lamotrigina y la oxcarbazepina para la monoterapia de las epilepsias focales.

Los tratamientos de las epilepsias generalizadas difieren en su eficacia

Mientras que las diferencias de eficacia en el tratamiento de las epilepsias focales son graduales y otros aspectos suelen desempeñar el papel principal en la selección de fármacos, existe una clara jerarquía de eficacia en las epilepsias generalizadas: el valproato fue claramente superior a la lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato en un gran número de estudios, incluidos los dos estudios SANAD. Sólo en ausencia de tratamiento puede considerarse igualmente eficaz la etosuximida.

Sin embargo, el ejemplo del valproato muestra con especial claridad que la eficacia es sólo un criterio para la elección individual del medicamento. Esto se debe a que los efectos secundarios del valproato son múltiples y relevantes para los pacientes tratados. Estos efectos adversos incluyen un aumento de peso persistente que a menudo supera los 5 kg, síndrome metabólico, síndrome de ovario poliquístico, trombocitopenia, encefalopatía, coagulopatía/coagulopatía, osteopatía, caída del cabello, temblor, aumento significativo del riesgo de teratogenicidad y riesgo de deterioro de la inteligencia con la exposición durante el embarazo. Muchos de estos riesgos no son evidentes en absoluto en los resultados de los estudios de corta duración, como los habituales de tres meses, y apenas se aprecian en los parámetros de resultado incluso en los estudios de un año o más de duración. A pesar de que los estudios demuestran una clara preferencia por el valproato, al menos en mujeres en edad fértil, basándose en los riesgos y efectos secundarios, el valproato sólo se elige como fármaco de última elección cuando fallan las demás opciones disponibles.

Selección individualizada de fármacos antiepilépticos

Por lo tanto, la consideración de la individualidad del paciente sustituye al esquema de una secuencia terapéutica general. Entre los aspectos importantes para la elección de la medicación se incluyen la edad, el sexo, la situación convulsiva y el cumplimiento (Fig. 2).

El papel de la etiología

La etiología de la epilepsia es un factor importante en la posibilidad de lograr la ausencia total de convulsiones. Así, el riesgo de farmacorresistencia es particularmente elevado en las malformaciones del desarrollo cortical, especialmente la displasia cortical o tubera, y en la esclerosis del hipocampo. Por lo tanto, el diagnóstico por imagen desempeña un papel esencial ya en la educación precoz sobre las posibilidades realistas de tratamiento y los posibles tratamientos precoces útiles no farmacológicos, como la cirugía de la epilepsia.

En las epilepsias difíciles de tratar, los tratamientos combinados con antiepilépticos especialmente potentes (como el topiramato, el perampanel o el cenobamato) son necesarios con más frecuencia que, por ejemplo, en las epilepsias vasculares, en las que las monoterapias con antiepilépticos como la lamotrigina, el acetato de eslicarbazepina/oxcarbazepina o la pregabalina suelen ser suficientes.

Con el desarrollo de los medicamentos huérfanos, el síndrome epiléptico se ha convertido en un foco de atención particular. Por ejemplo, el cannabidiol y la fenfluramina están disponibles desde hace poco para el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut, y la vigabatrina, el cannabidiol y el everolimus han demostrado ser eficaces para la esclerosis tuberosa. El everolimus es un ejemplo de influencia pionera sobre la epileptogénesis en la esclerosis tuberosa, con ventanas de tiempo más largas hasta alcanzar la plena eficacia con un enfoque de acción específico para la enfermedad por primera vez.

Situación de embargo

El grado en que un paciente se ve afectado de forma aguda por la gravedad y la frecuencia de las convulsiones puede desempeñar un papel importante en la decisión de dosificar un fármaco antiepiléptico. Se puede conseguir un tratamiento eficaz con la primera dosis de pregabalina, levetiracetam y brivaracetam, en el plazo de una semana con muchos bloqueantes de los canales de sodio excepto la lamotrigina; por otro lado, la lamotrigina, la zonisamida y el cenobamato* requieren muchas semanas o meses hasta que se alcancen concentraciones eficaces de forma tolerable.

* Actualmente aún no está aprobado en Suiza

Para las series de alta frecuencia, la disponibilidad de una forma de administración intravenosa también puede ser una ventaja; sin embargo, por regla general, basta con una dosis oral. En particular, el aspecto de una opción de tratamiento intravenoso no debe conducir a la elección de un medicamento realmente no preferido (como la fenitoína).

Régimen de dosis y cumplimiento

El cumplimiento del régimen de medicación prescrito y la adherencia a largo plazo de los pacientes tratados son de vital importancia para el éxito del tratamiento a largo plazo. Los tratamientos con sustancias que sólo deben administrarse una vez al día (acetato de eslicarbazepina, perampanel, cenobamato*, en mi opinión también zonisamida o valproato) son favorables para una toma regular; si es posible, deben evitarse los protocolos de toma tres veces al día.

* Actualmente aún no está aprobado en Suiza

Otro factor clave es que el tratamiento se tolere bien. En las epilepsias que responden bien a dosis bajas, esto suele ser un problema menor, pero con la necesidad de dosis más altas y la politerapia, la elección de fármacos bien tolerados individualmente y su combinación adecuada adquiere importancia. Los efectos secundarios se experimentan subjetivamente de formas muy diferentes; tomar en serio la información individual del paciente es crucial para la cooperación entre médico y paciente.

Los regímenes de dosificación complejos (como ocurre con la lamotrigina) pueden abrumar a los pacientes con poca inteligencia o problemas de memoria y hacer que no se alcancen las dosis objetivo previstas. Una estrategia mutuamente aceptada también es de gran importancia para una retirada gradual coordinada de los tratamientos.

Para los pacientes con problemas conocidos de adherencia a la medicación, los medicamentos con una semivida larga (perampanel, m.e. zonisamida, acetato de eslicarbazepina y valproato) pueden ofrecer ventajas, ya que una sola dosis omitida da lugar a menos fluctuaciones de la concentración sérica).

El papel de la edad

Según todos los datos disponibles, los fármacos antiepilépticos funcionan básicamente a cualquier edad; por ello, salvo la última vez, todos los fármacos se probaron también en adultos y después se administraron también con éxito a pacientes mayores y niños. En consecuencia, la FDA también se está alejando de los estudios de aprobación especial para la franja de edad de 4 a 18 años.

No obstante, hay que tener en cuenta las peculiaridades relacionadas con la edad:

• Especialmente prenatalmente y en el primer año de vida, la composición de los receptores de neurotransmisores puede diferir de forma relevante. Para los receptores GABA en particular, se sabe que esto puede invertir los efectos de las sustancias GABA-érgicas con posibles efectos proconvulsivos.
• En los primeros meses de vida, la eliminación hepática de muchas sustancias se retrasa; esto aumenta el riesgo de síntomas de intoxicación con fármacos que se eliminan predominantemente por vía hepática.
• En los niños en edad preescolar y escolar, en cambio, la eliminación renal es más rápida que en los adultos; esto requiere el uso de dosis más altas y, si es necesario, la administración más frecuente de dosis únicas para alcanzar el nivel de efecto deseado.
• En la edad avanzada, la eliminación renal disminuye especialmente; esto permite el uso de dosis más bajas o intervalos más largos entre dosis individuales (Fig. 3).
• A mayor edad, aumenta el riesgo de efectos secundarios, incluidos los que afectan al metabolismo óseo. Si existe una tendencia general a la osteoporosis, los inductores enzimáticos fuertes y el valproato se asocian a un riesgo significativamente mayor de fractura y deben evitarse.
• A mayor edad, disminuye la tolerancia a los efectos secundarios, especialmente a los bloqueantes de los canales de sodio y a los fármacos que alteran la capacidad cognitiva. Las diferencias entre tratamientos que tienen poco efecto en la mediana edad se vuelven significativas aquí, como la peor tolerabilidad de la carbamazepina en comparación con la lamotrigina o la gabapentina (Fig. 5 ) [1].
• Por último, el espectro etiológico de las epilepsias cambia a lo largo de la vida. En el caso de las epilepsias de novo en edades avanzadas, que actualmente representan la mayoría de las epilepsias, esto significa una buena respuesta incluso a fármacos menos potentes como la gabapentina (Fig. 4).

Aspectos específicos en el tratamiento de las mujeres

Todos los anticonvulsivos establecidos muestran una eficacia comparable en hombres y mujeres. Sin embargo, existen diferencias en la disposición a tolerar ciertos efectos secundarios. En particular, los fármacos que suelen provocar un aumento de peso (como la carbamazepina, la vigabatrina, la pregabalina o el valproato) tienen más probabilidades de ser rechazados por las mujeres que por los hombres, al igual que la caída del cabello bajo tratamiento con valproato o las manchas cutáneas con lamotrigina. Por otra parte, los inductores enzimáticos potentes suelen provocar una impotencia aguda molesta en los hombres.

Mujeres en edad fértil: Con la menarquia, las fluctuaciones en las concentraciones de estrógenos provocan efectos relevantes en la farmacocinética de los antiepilépticos de eliminación hepática; los niveles elevados de estrógenos conducen a una degradación acelerada de la lamotrigina y la oxcarbazepina en particular. Tales fluctuaciones pueden amplificar los efectos proconvulsivos intrínsecos de los estrógenos y provocar aumentos cíclicos de la frecuencia de las convulsiones. La elección de fármacos antiepilépticos con menores fluctuaciones en las concentraciones séricas puede ser beneficiosa en este caso.

Se producen efectos similares en el caso de la protección de la concepción mediante la toma de inhibidores de la ovulación que contienen estrógenos: a las dosis aquí seleccionadas, además de los descensos clínicamente relevantes de las concentraciones séricas de lamotrigina, oxcarbazepina y levetiracetam, también se produce un efecto proconvulsivo propio. Esto provoca repetidamente convulsiones recurrentes en mujeres jóvenes a las que se prescribe una protección anticonceptiva basada en estrógenos sin ajustar la medicación anticonvulsiva, incluso tras un control prolongado de las convulsiones. Los preparados de progestágeno puro (“minipíldora”) o los dispositivos intrauterinos (“DIU”) son preferibles para la protección de la concepción.

En la preparación y el tratamiento durante el embarazo, el aspecto de minimizar el riesgo de teratogenicidad pasa a primer plano. La profilaxis con ácido fólico, el tratamiento en monoterapia y el uso preferente de las dosis mínimas requeridas de lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina evitando el valproato son de gran importancia, especialmente para la fase de embroigénesis. Periparto, un ligero aumento de la dosis de la medicación básica o una administración adicional temporal y a dosis bajas de clobazam (5-10 mg) puede ayudar a reducir el riesgo de convulsiones.

Tras el parto, las concentraciones de anticonvulsivos vuelven a aumentar en las primeras semanas; a pesar de que el sueño nocturno suele verse alterado, un aumento de la dosis realizado durante el embarazo puede invertirse gradualmente. Las concentraciones anticonvulsivantes que pasan a la leche materna son inocuas con los fármacos antiepilépticos modernos y no son motivo para abstenerse de amamantar al niño (Fig. 6).

Mujeres de 45 años o más: Durante la menopausia, el control de las crisis se deteriora en aproximadamente una cuarta parte de las pacientes epilépticas. En ocasiones, el riesgo de convulsiones aumenta, especialmente en mujeres con una gran sensibilidad a las fluctuaciones de las hormonas sexuales y una dependencia del ciclo de la frecuencia de las convulsiones (las llamadas epilepsias catameniales). En consecuencia, puede ser necesaria una intensificación del tratamiento; es ventajoso que el espectro de fármacos antiepilépticos aplicables pueda agotarse por completo en este caso.

Con la menopausia aumenta el riesgo de desarrollar osteoporosis, que puede verse incrementada por los anticonvulsivos y es un riesgo particular en las convulsiones con caídas. La terapia hormonal sustitutiva, que es eficaz para la profilaxis, aumenta el riesgo de convulsiones debido a los estrógenos que contiene; en consecuencia, puede ser necesaria una dosis más alta de terapia anticonvulsiva.

Sin embargo, la incidencia de fracturas aumenta considerablemente, sobre todo con el uso de inductores enzimáticos fuertes y valproato; por lo tanto, está indicado cambiar a sustancias menos inductoras enzimáticas (por ejemplo, de carbamazepina a bloqueantes de los canales de sodio menos inductores enzimáticos como lamotrigina, lacosamida, oxcarbazepina o acetato de eslicarbazepina).

Aspectos profesionales

Un rendimiento laboral lo menos deteriorado posible es un objetivo esencial del tratamiento socio-médico. Aunque lograr un buen control de las crisis y, sobre todo, evitar las crisis graves y estigmatizantes y el deterioro postictal prolongado contribuyen obviamente a ello, la tolerancia cognitiva, psicológica y motora también tiene una importancia considerable para el mantenimiento del empleo. Especialmente en las actividades intelectuales, deben evitarse por tanto las sustancias sedantes (como la carbamazepina, el fenobarbital) y las sustancias cognitivamente problemáticas (topiramato, en algunos casos también dosis más altas de zonisamida, benzodiacepinas y barbitúricos) y deben preferirse las sustancias cognitivamente bien toleradas (por ejemplo, brivaracetam/levetiracetam, lacosamida, lamotrigina, acetato de eslicarbazepina, pregabalina o también valproato).

En pacientes con altas demandas motoras, los fármacos que provocan temblor (valproato, lacosamida, lamotrigina) o conducen a la ataxia (especialmente los bloqueantes de los canales de sodio con picos plasmáticos como la oxcarbazepina o lacosamida a dosis más altas sin retardar, en mi opinión también el perampanel en algunas combinaciones) no son fármacos de primera elección.

Los efectos secundarios psiquiátricos de los antiepilépticos también pueden ser esenciales para la integración profesional. A menudo resultan problemáticos en este caso los estados de ánimo depresivos, así como el aumento de la irritabilidad, que es frecuente con el tratamiento con levetiracetam. Es necesario indagar activamente sobre estos síntomas y es aconsejable un cambio precoz de la medicación antes de que se desarrollen conflictos laborales.

Politerapia y el papel de la comedicación

Con el creciente espectro de fármacos antiepilépticos disponibles, la posibilidad de combinarlos se multiplica. Las reglas básicas importantes para una terapia combinada racional son:

• Evitar inductores enzimáticos en combinación con antiepilépticos metabolizados hepáticamente (ejemplo: combinación desfavorable de carbamazepina y lamotrigina).
• Selección de medicamentos con diferentes modos de acción para conseguir al menos un efecto aditivo y efectos secundarios poco aditivos
• Evitar combinaciones con más de dos fármacos antiepilépticos
• Observación de la dosis total y ajuste de las dosis individuales para dejar espacio al desarrollo de un fármaco administrado adicionalmente.

Las interacciones también desempeñan un papel importante en el uso de medicamentos para el tratamiento de otras enfermedades. De especial importancia en los pacientes epilépticos son los fármacos psicotrópicos; deben tenerse en cuenta las interacciones farmacodinámicas adversas con la amoxapina, el bupropión, la clomipramina y la maprotilina y las interacciones farmacocinéticas con la sertralina y la fluoxetina.

Comorbilidades

Las comorbilidades son un aspecto relevante de la epilepsia, dependiendo de la edad, y son esenciales para evitar efectos adversos. Las enfermedades psiquiátricas e internas desempeñan aquí el papel más importante (Fig. 7).

• En presencia de depresión, deben evitarse las sustancias potencialmente depresoras (barbitúricos, fenitoína, levetiracetam y zonisamida m.E.).
• Las sustancias estabilizadoras del estado de ánimo como los bloqueantes de los canales de sodio, la gabapentina/pregabalina y el valproato son especialmente adecuadas.
• El uso de levetiracetam y perampanel debe evitarse en trastornos psicóticos.
• Para los trastornos del sueño, son beneficiosas las sustancias que mejoran la estructura del sueño (como la pregabalina, m.E. perampanel).

El espectro de posibles comorbilidades internas es amplio. Con frecuencia son relevantes:

• Afecciones cardíacas preexistentes: Los bloqueantes de los canales de sodio deben evitarse en caso de arritmias cardiacas o trastornos de la conducción, o deben controlarse con registros de ECG cuando se utilicen.
• Sobrepeso: Deben evitarse los antiepilépticos con riesgo de desarrollar síndrome metabólico (especialmente el valproato, la pregabalina y la carbamazepina m.E.).
• En caso de insuficiencia hepática o renal, deben preferirse las sustancias de eliminación alternativa.

Resumen

El gran número de fármacos antiepilépticos disponibles permite una elección de la medicación adaptada a cada paciente. Aquí intervienen diversos aspectos, como se recopila en el artículo. Muchos de los medicamentos más nuevos permiten una buena tolerabilidad incluso con un uso prolongado y regímenes de dosificación favorables para la adherencia. Otra ventaja de muchos antiepilépticos modernos es un riesgo significativamente menor de interacciones farmacológicas, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, vale la pena no trabajar con un régimen farmacológico fijo, sino utilizar un espectro de antiepilépticos adaptado al paciente.

Por regla general, deben evitarse los inductores enzimáticos y los fármacos con un riesgo importante de efectos secundarios, como el valproato y las benzodiacepinas. Las sustancias de nuevo desarrollo como el brivaracetam, el acetato de eslicarbazepina y la lacosamida también pueden utilizarse en una fase temprana desde el punto de vista de su mejor tolerabilidad, mientras que otros nuevos desarrollos muy potentes como el perampanel y el cenobamato* abren nuevas oportunidades para las epilepsias difíciles de tratar.

* Actualmente aún no está aprobado en Suiza

Mensajes para llevarse a casa

• La falta de inducción enzimática o la inducción enzimática débil en los antiepilépticos de segunda y tercera generación evita los efectos secundarios antes típicos de los antiepilépticos, como la osteoporosis, las polineuropatías y los síndromes metabólicos. Entre ellos se encuentran lacosamida, levetiracetam, pregabalina y otros fármacos antiepilépticos de nuevo desarrollo como el brivaracetam, el acetato de eslicarbazepina y el cenobamato.
• Para los pacientes de mayor edad, los bloqueantes de los canales de sodio con poca o ninguna inducción enzimática (lacosamida, lamotrigina, acetato de eslicarbazepina) ofrecen una opción importante.
• Los datos de teratogenicidad de los registros de embarazos muestran los riesgos más bajos de los tratamientos a dosis bajas con lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina.
• La opción de dosis única para el acetato de eslicarbazepina y el perampanel favorece el cumplimiento.
• Especialmente a partir de los 50 años, los fármacos antiepilépticos con bajo potencial de interacción, efecto neutro sobre el metabolismo óseo y el metabolismo lipídico y bajos efectos cardíacos tienen ventajas.

Literatura:

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2. Ley M, Principe A, Rocamora R: Efectos a largo plazo de las dibenzacepinas sobre los parámetros metabólicos: comparación retrospectiva de carbamacepina, oxcarbacepina y acetato de eslicarbacepina en el mundo real. Rev Neurol. 2020; 71: 54-60.
3. Mintzer S, Dimova S, Zhang Y, et al: Efectos de lacosamida y carbamazepina sobre los lípidos en un ensayo aleatorizado. Epilepsia. 2020; 61(12): 2696-2704.

Para saber más:

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• Marson A, Burnside G, Appleton R, et al: Colaboradores de SANAD II. El estudio SANAD II sobre la eficacia y rentabilidad del levetiracetam, la zonisamida o la lamotrigina para la epilepsia focal recién diagnosticada: un ensayo controlado aleatorizado, abierto, de no inferioridad, multicéntrico, de fase 4. Lancet 2021; 397(10282): 1363-1374.
• Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al: Grupo de estudio SANAD. El estudio SANAD sobre la eficacia del valproato, la lamotrigina o el topiramato para la epilepsia generalizada e inclasificable: un ensayo controlado aleatorio no cegado. Lancet 2007; 369(9566): 1016-1026.
• Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al: Grupo de estudio SANAD. El estudio SANAD sobre la eficacia de la carbamazepina, la gabapentina, la lamotrigina, la oxcarbazepina o el topiramato para el tratamiento de la epilepsia parcial: un ensayo controlado aleatorio no cegado. Lancet. 2007; 369(9566): 1000-1015.
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InFo NEUROLOGíA Y PSIQUIATRÍA 2021; 19(5): 14-21.