Noticias sobre medicina de género en la AR

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad articular reumática inflamatoria más común y afecta a las mujeres 2–3 veces más que a los hombres. La interacción exacta de los factores inmunológicos, hormonales y genéticos aún no se ha investigado lo suficiente. Sin embargo, para poder ofrecer en el futuro una atención médica mejor e individualizada a nuestros pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias como la AR, es esencial tener en cuenta los factores específicos o dependientes del sexo.

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La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad articular reumática inflamatoria más común y afecta a las mujeres 2–3 veces más que a los hombres. La AR es una enfermedad autoinmune que suele afectar más a las mujeres que a los hombres. Los hombres, en cambio, sufren enfermedades malignas con mayor frecuencia. Las razones de este llamado “sesgo de género” son múltiples, entre ellas las diferencias en los sistemas inmunitarios de mujeres y hombres, pero las causas hormonales (por ejemplo, las hormonas sexuales) y genéticas también desempeñan un papel importante [1]. La interacción exacta de los factores inmunológicos, hormonales y genéticos aún no se ha investigado lo suficiente. En general, la investigación sobre las diferencias específicas de género en reumatología sigue siendo muy limitada. Sin embargo, para poder ofrecer en el futuro una atención médica mejor e individualizada a nuestros pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias como la AR, es esencial tener en cuenta los factores específicos o dependientes del sexo.

De los estudios sobre la AR realizados hasta la fecha en función del sexo se desprenden diferencias en cuanto al curso de la enfermedad, la vivencia de la misma y la carga de morbilidad, así como las comorbilidades y la aparición de eventos cardiovasculares, la aparición y distribución de autoanticuerpos y la utilización del sistema sanitario, que se presentan en el siguiente texto.

Curso de la enfermedad

El curso de la enfermedad es decisivo para el pronóstico a largo plazo de los afectados. El diagnóstico precoz y el inicio lo antes posible de una terapia eficaz con los denominados DMARD (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) previenen la aparición de daños a largo plazo, como la destrucción articular y la pérdida de función, y reducen así la discapacidad a largo plazo de los afectados. Debido a las numerosas opciones de tratamiento modernas (especialmente el uso de fármacos biológicos), los pacientes con AR se tratan ahora según la estrategia denominada “tratar para tratar” (T2T), con el objetivo de lograr el mejor resultado posible de la enfermedad [2].

En un estudio sueco de 2004, se incluyó a un total de 844 pacientes (538 mujeres) con AR temprana y se analizó prospectivamente durante un periodo de 2 años en lo que respecta a las diferencias específicas de género. Los resultados muestran que las mujeres eran significativamente más jóvenes que los hombres en el momento del diagnóstico (54,4 frente a 60,3 años; p<0,001) – a la edad <40 años, la distribución por sexos era pareja 5:1 de mujeres a hombres – y las mujeres también tenían valores medios de inflamación más bajos: PCR 17 frente a 26 mg/l (p<0,001). <La puntuación media de actividad de la enfermedad DAS28 (Disease Activity Score28 ) de las mujeres fue superior a la de los hombres en el momento del diagnóstico: 5,2 frente a 5,0 (p=0,02), y las mujeres también tuvieron una peor puntuación funcional: puntuaciónHAQ(Health Assessment Questionnaire) de 1,0 frente a 0,75 (p 0,001). <Después de 2 años, las mujeres seguían presentando una actividad de la enfermedad significativamente mayor en la DAS28 (3,6 frente a 3,1) y una peor funcionalidad medida por las puntuaciones HAQ (0,5 frente a 0,25, ambas p 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias en los hallazgos radiológicos (erosiones según la puntuación de Larsen) entre ambos sexos. Se supone que una posible razón de las diferencias entre sexos es una peor respuesta a la terapia dependiente del sexo (en detrimento de las mujeres), que se asocia a un aumento persistente de la actividad de la enfermedad [3].

Experiencia y carga de la enfermedad

En comparación con los hombres, las mujeres tienen en general una mayor sensibilidad al dolor, lo que automáticamente se traduce en puntuaciones de dolor más altas en los cuestionarios de las mujeres con AR. Por lo tanto, no es sorprendente que los síntomas de los que informan los pacientes con AR no se correlacionen necesariamente con las pruebas de inflamación que pueden objetivarse mediante IRM funcional [4]. Además, la puntuación de actividad de la enfermedad DAS28 está muy ponderada por el número de articulaciones con dolor a la presión. Las posibles razones del aumento del dolor y, por tanto, de la experiencia de enfermedad de las pacientes femeninas con AR son que las hormonas sexuales suelen influir en la transmisión, modulación y percepción del dolor, por ejemplo, la testosterona aumenta el umbral del dolor [5]. Además de la influencia de las hormonas, las mujeres tienen un mayor número de receptores del dolor y una expresión diferente de estos receptores, por ejemplo en relación con los receptores opioides [6]. Los estudios genéticos en humanos también han demostrado una implicación dependiente del sexo de ciertos genes en las características del dolor agudo y crónico. Además, es importante señalar que las células inmunitarias y las moléculas asociadas, especialmente las células T, muestran diferencias cualitativas entre sexos en el dolor crónico [7]. [8,9]Además, es muy probable que las diferencias en la percepción del dolor también estén influidas por factores externos como las expectativas, los estereotipos, las diferencias culturales, las creencias sobre el dolor, las experiencias previas de dolor y el estrés ambiental .

No sólo el dolor desempeña un papel importante en la forma en que los pacientes con AR experimentan la enfermedad y la carga de la misma, sino también los síntomas de fatiga, es decir, el cansancio excesivo. En un estudio sobre las diferencias específicas de género en los síntomas de fatiga en la AR, se incluyeron 228 mujeres y hombres y se analizaron los posibles factores que influyen en los síntomas de fatiga. En los días con un número de acontecimientos positivos superior a la media, las pacientes femeninas con AR incluidas en el estudio estaban menos cansadas ese mismo día y más cansadas al día siguiente (“resaca”), mientras que esto no tuvo ningún efecto en los pacientes masculinos. [10]Para ambos sexos, los días con un número de acontecimientos negativos superior a la media se asociaron con un aumento de la fatiga el mismo día y al día siguiente . Los datos actuales de 3.685 pacientes femeninos y 1.378 masculinos con AR procedentes de la documentación básica de los centros regionales cooperativos de reumatismo de Alemania muestran unos datos de fatiga y dolor más elevados en las mujeres que en los hombres. [11]Por ejemplo, el 57% de las mujeres y el 45% de los hombres declararon síntomas de fatiga de moderados a graves (Fig. 1).

Comorbilidades

En general, las comorbilidades no sólo influyen en la elección del tratamiento antirreumático, sino también en la respuesta a la terapia y en la evolución posterior de la enfermedad. Un análisis de los datos del seguro médico de Alemania en 2015 mostró que, además de los factores de riesgo cardiovascular, la artrosis (44%), la depresión (32%) y la osteoporosis (26%) eran los diagnósticos concomitantes más comunes en la AR. [12]Mientras que las mujeres tenían más probabilidades de sufrir depresión, osteoporosis, artrosis e hipotiroidismo, los hombres eran más propensos a padecer enfermedades coronarias, diabetes, arritmias cardiacas y enfermedades vasculares (Fig. 2) .

En una revisión de Albrecht et al. [13]de 2014 presentaron aspectos específicos de género en relación con las comorbilidades en la AR . En este caso, la atención se centró principalmente en el control de los factores de riesgo cardiovascular en los hombres, pero también en los acontecimientos cardiovasculares como causa más común de muerte en las mujeres mayores con AR. La necesidad de profilaxis de la osteoporosis también existe en los hombres con AR y los riesgos correspondientes (por ejemplo, la terapia con glucocorticoides). El hipotiroidismo, que a menudo se da de forma concomitante en las mujeres, puede reconocerse comprobando la función tiroidea.

Distribución de los autoanticuerpos

En la mayoría de los pacientes con AR pueden detectarse anticuerpos positivos en el suero al inicio de la enfermedad: Factores reumatoides (FR) y/o anticuerpos contra los péptidos citrulinados (ACPA, por ejemplo, anti-CCP); estos pacientes se consideran entonces seropositivos. [14] [15]La seropositividad para el FR y/o el ACPA se asocia a un mayor riesgo de erosividad, es decir, estos pacientes tienen más probabilidades de presentar un curso de la enfermedad destructivo para las articulaciones , y los pacientes con AR positivos para el ACPA también tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad pulmonar intersticial (la denominada AR-ILD) . [15]El sexo masculino también se considera un factor de riesgo para el desarrollo de la AR-ILD .

[16]En un estudio sueco, se analizaron los sueros de 1600 pacientes (70% mujeres) que desarrollaron AR en el plazo de un año para detectar la positividad de anticuerpos anti-CCP2 y FR (IgA, IgG e IgM) . El 64% eran anti-CCP2 positivos, el 43% eran positivos para RF-IgA, el 33% para RF-IgG y el 57% positivos para IgM-RF. Las mujeres eran más a menudo RF-IgM positivas y los hombres más a menudo RF-IgG/IgA positivos. No se encontraron diferencias de género en cuanto a la positividad de CCP2-AK, pero sí en función de la edad (los pacientes con AR más jóvenes eran más frecuentemente positivos para CCP2). Estos hallazgos de que los ACPA están elevados en la AR temprana -independientemente del sexo- y de que es más probable encontrar subclases de FR a favor de la IgM en las mujeres e IgA/IgA en los hombres, deben tenerse en cuenta, por tanto, en la evaluación de la serología de anticuerpos (temprana).

Utilización del sistema sanitario

Un estudio publicado recientemente, en el que participaron pacientes con AR (además de artritis psoriásica y espondilitis anquilosante), investigó el impacto del género en la utilización de la asistencia sanitaria. En este estudio canadiense de cohortes, se analizó a pacientes con la artritis inflamatoria mencionada tres años antes y tres años después del diagnóstico en lo que respecta a la frecuencia de una consulta médica, así como de exámenes de laboratorio y de imagen. El resultado para las tres enfermedades mencionadas fue que las mujeres tenían más probabilidades que los hombres de consultar a un reumatólogo tanto antes como después del diagnóstico – y también recibían exámenes de laboratorio y de imagen con más frecuencia. Aunque el estudio confirma que las mujeres se preocupan más por su salud, también plantea la cuestión de por qué no se diagnostica antes a las mujeres una artritis inflamatoria, como la AR, lo que debería conducir a un mejor pronóstico. [17]Por lo tanto, en el futuro deberán desarrollarse estrategias específicas para cada sexo tanto para el diagnóstico precoz como para el tratamiento de las artritis inflamatorias, con el fin de reducir a largo plazo la diferencia en la progresión de la enfermedad entre pacientes varones y mujeres con artralgias inflamatorias .

Mensajes para llevar a casa

Las mujeres y los hombres con AR difieren en muchos aspectos.
Desde la manifestación hasta el curso de la enfermedad, pasando por la experiencia de la misma, hay muchos aspectos que también influyen en el resultado de la enfermedad.
El conocimiento de los factores que influyen en función del sexo nos ayuda a evaluar mejor la respuesta a las distintas opciones de tratamiento y a mejorar la atención individualizada de las mujeres y los hombres con AR.

Literatura:

Klein SL, Flanagan KL: Diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias. Nat Rev Immunol 2016; 16(10): 626-638; doi: 10.1038/nri.2016.90.
Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al: Recomendaciones de la EULAR para el tratamiento de la artritis reumatoide con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos y biológicos: actualización de 2022. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 3-18; doi: 10.1136/ard-2022-223356.
Tengstrand B, Ahlmén M, Hafström I: La influencia del sexo en la artritis reumatoide: un estudio prospectivo del inicio y el resultado al cabo de 2 años. J Rheumatol 2004; 31(2): 214-222.
Schrepf A, Kaplan CM, Ichesco E, et al: Un estudio de RM multimodal de la respuesta central a la inflamación en la artritis reumatoide. Nat Commun 2018; 9(1): 2243.
Aloisi AM, Affaitati G, Ceccarelli I, et al: El estradiol y la testosterona afectan de forma diferente a las respuestas conductuales relacionadas con el dolor visceral en ratas macho y hembra. Eur J Pain 2010; 14(6): 602-607.
Niesters M, Dahan A, Kest B, et al: ¿Existen diferencias de sexo en la analgesia opiácea? Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios experimentales y clínicos en humanos. Pain 2010; 151(1): 61-68.
Mogil JS: Diferencias cualitativas entre sexos en el procesamiento del dolor: pruebas emergentes de una literatura sesgada. Nat Rev Neurosci 2020; 21: 353-365.
Gazerani P, Aloisi AM, Ueda H: Editorial: Diferencias en la biología del dolor, la percepción y las estrategias de afrontamiento: hacia tratamientos específicos para cada sexo y género. Front Neurosci 2021; 15: 697285.
Keogh E: El contexto de género del dolor. Health Psychol Rev 2021; 15(3): 454-481.
Davis MC, Okun MA, Kruszewski D, et al: Diferencias de sexo en las relaciones de los acontecimientos diarios positivos y negativos y la fatiga en adultos con artritis reumatoide. J Pain 2010; 11(12): 1338-1347.
Thiele K, Albrecht K, Alexander T, et al: Documentación básica de los centros regionales cooperativos de reumatología – tendencias asistenciales 2024; doi: 10.17169/refubium-41983.
Luque Ramos A, Redeker I, Hoffmann F, et al: Comorbilidades en pacientes con artritis reumatoide y su asociación con los resultados informados por los pacientes: resultados de los datos de reclamaciones vinculados a la encuesta de cuestionarios. J Rheumatol 2019; 46(6): 564-571; doi: 10.3899/jrheum.180668.
[Gender-specific differences in comorbidities of rheumatoid arthritis]Albrecht K: Diferencias específicas de género en la comorbilidad de la artritis reumatoide . Z Rheumatol 2014; 73(7): 607-614.
Arnason JA, Jónsson T, Brekkan A, et al: Relación entre las erosiones óseas y los isotipos del factor reumatoide. Ann Rheum Dis 1987; 46(5): 380-384.
Fazeli MS, Khaychuk V, Wittstock K, et al: Enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide: epidemiología, factores de riesgo/pronóstico y panorama del tratamiento. Clin Exp Rheumatol 2021; 39(5): 1108–1118.
Pertsinidou E, Manivel VA, Westerlind H, et al: Autoanticuerpos de la artritis reumatoide y su asociación con la edad y el sexo Clin Exp Rheumatol 2021; 39(4): 879-882.
Tarannum S, Widdifield J, Wu CF, et al: Understanding sex-related differences in healthcare utilisation among patients with inflammatory arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis 2023; 82(2): 283-291.