Hasta ahora, el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) se ha considerado principalmente el ámbito de la nueva terapia con hormonas y taxanos. Sin embargo, cada vez se prueban más otros enfoques terapéuticos con resultados a veces prometedores. En el congreso de la ESMO de este año se presentaron datos interesantes, especialmente sobre el uso de inhibidores de PARP y AKT.
Hasta ahora, la medicina personalizada ha desempeñado un papel menor en el CPRCm. Sin embargo, es probable que esta situación cambie en un futuro próximo gracias a las nuevas investigaciones sobre terapias dirigidas. Sin embargo, no sólo las pruebas de biomarcadores y la selección de pacientes serán más relevantes en esta enfermedad, sino también en el campo de la inmunoterapia.
Ayudar a las personas a ayudarse a sí mismas
El desarrollo de terapias celulares contra el cáncer no se detiene en el CPRCm. La tecnología denominada BiTE® (bi-específica de células T) se basa en el uso de los llamados TRBA (anticuerpos biespecíficos redireccionadores de células T). Por un lado, éstas reconocen un antígeno tumoral como el PSMA y, por otro, reclutan a las células T del propio paciente para la defensa del tumor uniéndose al dominio CD3 del receptor de células T [1]. Este enfoque podría representar una opción independiente de los biomarcadores en el campo de la inmunoterapia tras el ensayo desafortunadamente infructuoso de las terapias clásicas con inhibidores de puntos de control en el CPRCm.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase I [2] en pacientes con CPRCm cuyo tumor resultó refractario a una nueva terapia hormonal y al menos a una terapia con taxanos y mostró progresión. Los resultados iniciales indican una buena tolerabilidad, con sólo una interrupción relacionada con el tratamiento y dos toxicidades reversibles limitantes de la dosis. También se detectaron reducciones del PSA en el 63% de los pacientes. Hasta ahora, el tratamiento con el fármaco, que se administra como una infusión intravenosa corta, ha sido tolerable. Ahora se esperan con impaciencia los estudios de eficacia de fase II.
Mutaciones BRCA: ¿Relevancia en el cáncer de próstata?
Hasta ahora, las mutaciones en los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2 han sido los principales biomarcadores para la terapia con inhibidores de PARP. En el estudio de fase III PROfound [3], se utilizó olaparib en el tratamiento de segunda línea del CPRCm y demostró un beneficio en la supervivencia global frente a la terapia secuencial con enzalutamida o abiraterona. En presencia de una mutación BRCA o ATM, el riesgo de muerte se redujo en un 31% en una mediana de seguimiento de 21 meses.
Sin embargo, las mutaciones BRCA no sólo parecen tener un valor predictivo para la terapia PARPi, sino que también tienen importancia pronóstica. Por ejemplo, los nuevos datos de un estudio de casos y controles mostraron que una mutación en la línea germinal BRCA2 reduce significativamente la supervivencia específica del cáncer [4]. Los pacientes sin la mutación vivieron una media de 7 años más antes de morir por las consecuencias de su enfermedad tumoral. El efecto fue algo menos pronunciado en el caso de las mutaciones BRCA1. A la vista de estos resultados, se plantea la cuestión de si un uso más precoz del PARPi podría ser adecuado en el subgrupo de pacientes que presentan una mutación germinal correspondiente. En cualquier caso, el conocimiento del estado BRCA desempeña un papel en los cuidados a largo plazo, ya sea para una evaluación realista del pronóstico o incluso para la modificación de los regímenes terapéuticos.
Medicina personalizada también en primera línea
Este año, por primera vez, se utilizó con éxito una terapia dirigida en el tratamiento de primera línea del CPRCm. En el ensayo de fase III IPATential150 [5], los autores probaron el uso conjunto de ipatasertib y abiraterona. En comparación con la terapia de abiraterona sola, hubo beneficios significativos en la SLP en aquellos pacientes que tenían pérdida de PTEN.
El ipatasertib, que actualmente también se está evaluando para el tratamiento del carcinoma de mama, es un inhibidor de la proteína cinasa B, también conocida como AKT (RAC-α-serina/treonina-proteína cinasa) [6]. Esta quinasa forma parte de una vía de señalización que desempeña un papel importante en el desarrollo de la resistencia a la terapia en los tumores y se activa por la pérdida de la fosfatasa PTEN. Al eliminar esta vía de señalización, el ipatasertib puede contrarrestar así la resistencia terapéutica a la abiraterona, por ejemplo. Especialmente en la pérdida de PTEN, que puede detectarse en aproximadamente el 50% de los casos de CPRCm, dicha inhibición de la vía dual mostró resultados prometedores en el ensayo IPATential150.
Análisis genéticos como base para una decisión terapéutica óptima
Con la mayor disponibilidad de alternativas a la quimioterapia en el CPRCm, su uso deberá sopesarse aún más cuidadosamente en caso de efectos negativos pronunciados en todos los dominios de la calidad de vida [7]. En el futuro, el análisis genético o inmunohistoquímico precoz podría permitir terapias adecuadas para grupos seleccionados de pacientes, por ejemplo con mutaciones BRCA o PTEN, y mejorar así su pronóstico.
Fuente: ESMO 2020 Virtual
Literatura:
- Strohl WR, Naso M: Redirección de células T biespecíficas frente a células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) como enfoques para eliminar las células cancerosas. Anticuerpos (Basilea) 2019; 8(3): 41.
- Tran B, et al.: Resultados de un estudio de fase I de AMG 160, una inmunoterapia biespecífica de células T (BiTE®) de vida media prolongada (HLE) dirigida a PSMA para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm). Anales de Oncología 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: Análisis final de supervivencia global (SG) de PROfound: Olaparib frente a la elección del médico de enzalutamida o abiraterona en pacientes (pts) con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y alteraciones del gen de reparación de la recombinación homóloga (HRR). Anales de Oncología 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- Lozano Mejorada R, et al: Impacto clínico de las alteraciones somáticas en pacientes con cáncer de próstata con y sin mutaciones germinales BRCA1/2 previamente conocidas: Resultados del estudio PROREPAIR-A. Anales de Oncología 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: IPATential150: Estudio de fase III de ipatasertib (ipat) más abiraterona (abi) frente a placebo (pbo) más abi en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm). Anales de Oncología 2020; 31(suppl_4): 1142-215.
- Isakoff SJ, et al: Actividad antitumoral del ipatasertib combinado con quimioterapia: resultados de un estudio de fase Ib en tumores sólidos. Ann Oncol. 2020; 31(5): 626-633.
- Deschamps A, et al: Los efectos reales de la quimioterapia del cáncer de próstata: resultados del estudio EUPROMs sobre la calidad de vida de los pacientes de próstata. Anales de Oncología 2020; 31(suppl_4): 507-549.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(5): 30 (publicado el 20.10.20, antes de impresión).
