Nuevos métodos prometedores de diagnóstico prenatal

Las pruebas prenatales no invasivas (NIPT) son un nuevo método fiable para la detección precoz de las aneuploidías más comunes. La sensibilidad y la especificidad de la prueba NIPT para la detección de la trisomía 21 fetal son >99% con una tasa de falsos positivos del 0,1-0,4%. Especialmente en mujeres con un mayor riesgo de aneuploidías, por ejemplo, edad materna avanzada o mayor riesgo en la prueba del primer trimestre (ETT), la NIPT puede ser útil. El asesoramiento cualificado de las mujeres embarazadas como base para la toma de decisiones sobre cualquier forma de diagnóstico prenatal es de vital importancia. En una población de muy alto riesgo y especialmente en casos de hallazgos ecográficos anormales, la NIPT no está indicada en primer lugar, ya que alrededor del 30% de las anomalías cromosómicas no se detectan mediante la NIPT.

En Suiza, a la mayoría de las mujeres embarazadas entre las semanas 11 y 14 de gestación (SSW) se les ofrece la denominada prueba del primer trimestre (ETT), que permite calcular el riesgo de trisomía 21, 13 y 18 en función de la edad materna y de dos parámetros séricos maternos (beta-HCG y PAPP-A) en combinación con la medición sonográfica del pliegue nucal. La medición del pliegue nucal, que puede estar ensanchado en las trisomías pero también en otras aberraciones cromosómicas, síndromes fetales o malformaciones, es factible cuando la longitud del vértice fetal es de 45-84 mm. Con una sensibilidad de alrededor del 90% y una tasa de falsos positivos del 3-5%, se pueden detectar las anomalías cromosómicas numéricas más comunes [1]. Los costes de la ecografía y la ETT están cubiertos por el seguro de enfermedad en Suiza. La mayoría de las mujeres embarazadas optan por la ecografía en la semana 11-14 de gestación. SSW y el ETT (Fig. 1).

Las directrices de protección de la maternidad también estipulan un segundo cribado de órganos fetales en la semana 20-22 de embarazo. SSW proporcionado. Además de las malformaciones de los órganos y el crecimiento fetal, la atención se centra también en los llamados marcadores blandos como indicadores indirectos de aneuploidías. Los marcadores blandos incluyen hueso nasal hipoplásico, arteria subclavia derecha aberrante (ARSA), quistes del plexo coroideo o mancha blanca en el corazón. Las desventajas de los marcadores blandos son su baja sensibilidad y su elevada tasa de falsos positivos [2]. Un tercer examen ecográfico en la semana 30-32 de embarazo. Se trata de una práctica habitual, ya que numerosos trastornos fetales, especialmente el retraso tardío del crecimiento, las anomalías del líquido amniótico, pero también las malformaciones del cerebro y de los tractos urogenital y gastrointestinal, a menudo sólo pueden diagnosticarse en el tercer trimestre.

Si la ETT da como resultado una evaluación del riesgo superior al riesgo medio de una mujer embarazada de 35 años (1:300), o si existen anomalías ecográficas, se suele recomendar a la paciente que se someta a más pruebas diagnósticas. Para la detección de anomalías cromosómicas numéricas y estructurales, el diagnóstico invasivo mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis a partir de la semana 11 o 16 de embarazo sigue siendo el patrón oro.

El riesgo de aborto espontáneo asociado al cribado invasivo es del 0,5-1%, por lo que la indicación debe ser muy estricta y sólo debe darse después de que la paciente haya sido plenamente informada [3].

Método de pruebas prenatales no invasivas (NIPT)

Las pruebas NIPT actuales se basan en el descubrimiento de Dennis Lo de que el ADN fetal libre de células puede detectarse en el plasma y el suero de la madre [4,5]. Desde 2012, las pruebas NIPT están disponibles en Suiza para analizar las aneuploidías fetales más comunes. En la actualidad, los gastos, que ascienden a unos 900-1300 francos suizos, deben ser sufragados por los propios pacientes.

Alrededor del 10-13% del ADN libre de células que circula en la circulación materna consiste en ADN fetal (placentario), que se libera de la placenta a la sangre materna a lo largo del embarazo y deja de ser detectable pocas horas después del nacimiento. Mediante la secuenciación de próxima generación, también conocida como secuenciación genómica masiva en paralelo, estos fragmentos de ADN libre de células pueden secuenciarse en pocos días.

Actualmente existen en Suiza cuatro pruebas NIPT diferentes (Tab. 1) . Éstas ofrecen pruebas de trisomía fetal 21, 13, 18 y determinación del sexo. La secuenciación del genoma completo ^{(PraenaTest®}, ^Prendia®) amplifica y secuencia todo el ADN libre de células (ADN libre de células maternas y fetales). Tras asignar los fragmentos de ADN al cromosoma correspondiente, la cantidad de fragmentos de ADN se compara con un genoma de referencia. En el caso de la trisomía 21 fetal, se encuentra una pequeña diferencia de cantidad con respecto a la referencia, que corresponde a la pequeña parte fetal del ADN total libre de células.

La denominada secuenciación dirigida ^(Harmony®), en la que sólo se amplifican y secuencian fragmentos de determinados cromosomas diana (por ejemplo, los cromosomas 21, 13 y 18), es un análisis algo más rentable.

Otro método, que permite distinguir el ADN materno del fetal mediante la secuenciación de polimorfismos de nucleótido único (SNP), se basa en la prueba Panorama®. La tecnología SNP tiene la ventaja de que se detectan triploidías, ya que no se trata de una comparación pura de la cantidad de ADN. Sin embargo, no es adecuado en situaciones en las que el feto no está genéticamente relacionado con los leucocitos maternos, por ejemplo, tras un trasplante de médula ósea materna o tras una donación de óvulos.

En el caso de los embarazos gemelares y los trastornos de los cromosomas sexuales, la experiencia general con las pruebas NIPT sigue siendo muy limitada, aunque la mayoría de las empresas las ofrecen.

Para obtener un resultado significativo, se requiere un porcentaje mínimo de ADN fetal libre de células del 4-8% en la sangre materna. Hasta un 5% de los análisis no pueden evaluarse debido a una cantidad insuficiente de ADN fetal.

Papel de la NIPT en el diagnóstico prenatal

Una ventaja de la NIPT frente a la ETT para la detección de aneuploidías es la tasa significativamente menor de resultados falsos positivos (0,1-0,4% frente a 3-5%). Su alta sensibilidad y especificidad también permiten la detección fiable de las tres alteraciones cromosómicas más comunes sin el riesgo de diagnósticos invasivos. La sensibilidad para detectar la trisomía 21 es del 99% en >, del 89% para la trisomía 13 y del 98% para la trisomía 18 [6].

El valor predictivo positivo (VPP) y, por tanto, la probabilidad de que un feto con un resultado positivo en la prueba padezca realmente la enfermedad dependen de forma crucial de la prevalencia de la enfermedad en el colectivo. El VPP es de hasta el 91% en los colectivos de alto riesgo [7] y es significativamente inferior en el colectivo de bajo riesgo, con un 45% [8].

Sin embargo, el valor predictivo negativo es del 100% incluso en la población de bajo riesgo, por lo que puede excluirse en gran medida una trisomía 21 fetal en caso de resultado negativo [8].

No obstante, debe tenerse en cuenta que las NIPT no pueden clasificarse como pruebas diagnósticas. En la práctica, esto significa que un resultado anormal, por ejemplo antes de practicar un aborto, debe confirmarse mediante diagnósticos invasivos.

Ventana temporal y duración del análisis

Dependiendo del proveedor, es posible realizar una prueba NIPT desde la novena o décima semana de embarazo hasta el nacimiento. El procesamiento de la muestra suele durar unos diez días laborables, por lo que la persona sometida a la prueba puede esperar un resultado al cabo de dos semanas como máximo. En algunos casos también se ofrece la tramitación exprés en el plazo de una semana.

¿Quién debe someterse a las pruebas?

Las pruebas NIPT no se recomiendan como pruebas generales de cribado en este momento. Sin embargo, los ginecólogos y los médicos de cabecera que prestan asistencia deben informar ahora a todas las mujeres embarazadas sobre la posibilidad de someterse a la prueba NIPT. La consulta médica es de vital importancia en este contexto [9]. En particular, las posibilidades y limitaciones respectivas de los distintos métodos y las consideraciones éticas deben desempeñar un papel. Los puntos clave del asesoramiento para una prueba NIPT se resumen en la tabla 2 y 3 y en la figura 2.

La cuestión del cribado general NIPT como parte de la atención prenatal obligatoria se está debatiendo a nivel nacional e internacional. Dado que un cribado general conllevaría unos costes considerables, un cribado en dos fases basado en los resultados de la ETT parece más rentable. En Suiza, sin embargo, son principalmente las pacientes con un riesgo bajo o medio de aneuploidías fetales las que se someten a una NIPT [6]. Así pues, la necesidad de una mayor certeza en el diagnóstico de una trisomía parece ser la razón más frecuente para realizar la prueba NIPT, independientemente del cálculo del riesgo.

Según las directrices del ACOG, la ISUOG y la SGGG, la prueba NIPT puede considerarse especialmente en las siguientes situaciones [10]:

Edad materna >35 años
ETT anormal con ecografía discreta
Trisomía en un embarazo anterior
Translocación Robertsoniana equilibrada de los progenitores.

La prueba NIPT no se recomienda en caso de hallazgos ecográficos anormales como una translucencia nucal notablemente aumentada o una anomalía fetal, ya que aproximadamente el 30% de las anomalías cromosómicas no se detectan mediante la prueba NIPT [11,12]. En este caso, se recomienda un diagnóstico invasivo. En esta población de alto riesgo, también debe considerarse el retraso de un diagnóstico definitivo mediante la prueba NIPT previa.

El asesoramiento es diferente para los padres que desean continuar el embarazo en cualquier caso en presencia de una anomalía fetal, especialmente la trisomía 21. En este caso, la prueba NIPT puede ser un instrumento para prepararse ante una posible enfermedad del niño sin poner en peligro el embarazo. Un árbol de decisión, como el que se muestra en la figura 2, puede ayudar a asesorar a una paciente embarazada.

El futuro del diagnóstico prenatal

Es necesario ampliar el espectro de alteraciones cromosómicas que pueden diagnosticarse mediante NIPT debido al rápido desarrollo de estos métodos. tecnología es de esperar. Las anomalías cromosómicas estructurales, especialmente las microdeleciones, ya se están incluyendo en la amplia gama de análisis. La validación para las respectivas enfermedades aún está pendiente.

Es concebible que a medida que los análisis NIPT se vuelvan más rápidos y, por tanto, más baratos, la bioquímica sérica (beta-HCG y PAPP-A) se vuelva redundante y la ETT sea sustituida como método de cribado amplio de las aneuploidías. Ecografía en la semana 11-14. Sin embargo, el control prenatal con medición del pliegue nucal y diagnóstico precoz de órganos seguirá siendo una parte esencial de la atención prenatal.

El rápido progreso médico en el campo del diagnóstico prenatal requiere un asesoramiento diferenciado de las mujeres embarazadas. La remisión a un centro perinatal universitario para recibir asesoramiento sobre el estado actual de las opciones puede favorecer la toma de decisiones en términos de capacitación de la paciente.

Literatura:

Kagan KO, et al: Detección de las trisomías 21, 18 y 13 mediante la edad materna, la translucencia nucal fetal, la frecuencia cardiaca fetal, la beta-hCG libre y la proteína plasmática A asociada al embarazo. Hum Reprod 2008; 23(9): 1968-1975.
Agathokleous M, et al: Metaanálisis de los marcadores del segundo trimestre para la trisomía 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41(3): 247-261.
Tabor A, Alfirevic Z: Actualización de los riesgos relacionados con los procedimientos de las técnicas de diagnóstico prenatal. Fetal Diagn Ther 2010; 27(1): 1-7.
Lo, YM, et al: Presencia de ADN fetal en el plasma y el suero maternos. Lancet 1997; 350(9076): 485-487.
Lapaire O, et al: Georg Schmorl sobre los trofoblastos en la circulación materna. Placenta 2007; 28(1): 1-5.
Manegold-Brauer G, et al.: Una nueva era en la atención prenatal: pruebas prenatales no invasivas en Suiza. Swiss Med Wkly 2014; 144: w13915.
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Bianchi DW, Rava RP, Sehnert AJ: Secuenciación del ADN frente al cribado prenatal estándar de aneuploidías. N Engl J Med 2014; 371(6): 578.
Han CS, Platt LD: Pruebas prenatales no invasivas: necesidad de un entusiasmo informado. Am J Obstet Gynecol 2014; 211(6): 577-580.
Opinión del Comité nº 545: Pruebas prenatales no invasivas para detectar aneuploidías fetales. Obstet Gynecol 2012; 120(6): 1532-1534.
Salomon LJ, et al: Declaración de consenso de la ISUOG sobre el impacto de las pruebas prenatales no invasivas (NIPT) en la práctica de la ecografía prenatal. Ultrasonidos Obstet Gynecol 2014; 44(1): 122-123.
Manegold-Brauer G, et al: Captación de las pruebas prenatales no invasivas (PNI) e impacto en los procedimientos invasivos en un centro terciario de referencia. Arch Gynecol Obstet 2015.