La mayoría de los pacientes de Parkinson padecen la forma esporádica de la enfermedad, en la que no pueden detectarse mutaciones genéticas. Sin embargo, para desarrollar fármacos utilizando modelos de líneas celulares y animales, hasta ahora se ha estudiado la enfermedad de Parkinson hereditaria, mucho más rara. Hasta ahora. Ahora hay primeros hallazgos prometedores también sobre la forma esporádica de la enfermedad.
En el síndrome de Parkinson neurodegenerativo, hay una falta de dopamina causada por la muerte de neuronas dopaminérgicas. Esto provoca los síntomas típicos como temblores y ralentización del movimiento. Puede detectarse una mutación monogénica definida en aproximadamente el 5-10% de los individuos afectados. Hasta ahora, se sabe que más de diez genes, como el de la α-sinucleína (SNCA), presentan una mutación puntual o una duplicación. Todas ellas tienen en común que la proteína mutada α-sinucleína se deposita en las neuronas dopaminérgicas. Esta acumulación, que ya no puede ser suficientemente descompuesta por el propio sistema de limpieza de la célula, conduce a la muerte de las neuronas.
Mejor comprensión de los trastornos metabólicos
Sin embargo, no puede detectarse ninguna mutación genética en la mayoría de los pacientes de Parkinson. En el síndrome de Parkinson idiopático, que aún no se ha investigado tan intensamente, varios factores parecen ser causantes. Por ejemplo, fue posible descifrar la producción de sinucleína que se ve incrementada por factores ambientales, así como un gran número de pequeñas variantes genéticas que se dan con frecuencia en la población y que se consideran “asociadas al Parkinson”. Sin embargo, éstos sólo aumentan el riesgo de enfermedad, pero sólo lo desencadenan tras superar un determinado umbral. En definitiva, existe un patomecanismo muy complejo que hubo que investigar primero.
Mayor riesgo en jóvenes con la enfermedad
Por ello, en un estudio se examinó a pacientes de Parkinson especialmente jóvenes de entre 30 y 39 años . Pertenecen al pequeño grupo de pacientes con “enfermedad de Parkinson de inicio joven” (YOPD, por sus siglas en inglés). No había pruebas de una forma hereditaria en estas personas afectadas, no había ninguna mutación monogénica ni casos de enfermedad de Parkinson en la familia. Sin embargo, la secuenciación del genoma completo reveló una mayor puntuación de riesgo poligénico. En consecuencia, los pacientes presentaban muchas pequeñas variantes individuales de riesgo asociadas al Parkinson.
Las células sanguíneas extraídas se reprogramaron genéticamente en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). En consecuencia, las células se transformaron en células indiferenciadas como en el estadio embrionario, que no están fijadas a ningún tipo celular y pueden convertirse en cualquier tipo celular, incluidas las neuronas dopaminérgicas. Finalmente, se cultivaron células madre pluripotentes a partir de fibroblastos de estos pacientes, se introdujeron en cultivos celulares y se cultivaron en ellos neuronas dopaminérgicas. Estas neuronas iPSC fueron examinadas y mostraron un aumento de las concentraciones de α-sinucleína y una reducción del metabolismo lisosomal. A partir de esto, los científicos concluyeron que los pacientes con Parkinson esporádico ya tienen una firma bioquímica celular de Parkinson al nacer. La firma celular patológica se normalizó en experimentos posteriores en el momento en que se añadió un activador del lisosoma (“éster de forbol”, PEP005) a las neuronas iPSC.
Basándose en este estudio, los científicos han podido establecer por primera vez un modelo celular del síndrome de Parkinson idiopático, en el que se pueden probar tanto los fármacos existentes como los de nuevo desarrollo. La esperanza es poder intervenir algún día causalmente en el mecanismo de la enfermedad y salvar las células o detener el proceso.
Aliviar eficazmente los síntomas
Hasta ahora, el proceso de la enfermedad no puede detenerse, pero los síntomas pueden aliviarse eficazmente. El objetivo es mantener la independencia de los afectados el mayor tiempo posible, prevenir la necesidad de cuidados y evitar las comorbilidades. El fármaco más eficaz es la levodopa, que se convierte en dopamina en el cerebro. Por lo general, la L-dopa se combina con carbidopa para evitar que el fármaco se convierta en dopamina antes de llegar a la barrera hematoencefálica. Como alternativa, existen agonistas de la dopamina que estimulan los receptores responsables de la captación de dopamina. Se utilizan como monoterapia, especialmente en pacientes jóvenes en las primeras fases. Además, pueden utilizarse inhibidores de la COMT o inhibidores de la MAO-B para bloquear la descomposición de la dopamina. Los antagonistas NMDA y los anticolinérgicos influyen en las sustancias mensajeras posteriores a la dopamina y, por lo tanto, tienen un efecto positivo en su equilibrio. El preparado adecuado depende de las circunstancias individuales del paciente. La edad, las circunstancias vitales, el estadio de la enfermedad, los síntomas y las posibles enfermedades concomitantes deben tenerse en cuenta para desarrollar el régimen terapéutico más eficaz en cada caso.
Para saber más:
- Laperle AH, Sances S, Yucer N, et al: El modelado iPSC de la enfermedad de Parkinson de inicio joven revela una firma molecular de la enfermedad y nuevos candidatos terapéuticos. Nat Med 2020 Ene 27. doi: 10.1038/s41591-019-0739-1. [Epub ahead of print]
- Mullin S, Smith L, Lee K, et al: Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol 2020 Jan 13. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611. [Epub ahead of print]
- www.neurologen-und-psychiater-im-netz.org/neurologie/erkrankungen/parkinson-syndrom/therapie (último acceso 29.03.2020)
- https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4908467 (último acceso 29.03.2020)
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2020, 18(4): 20
