La reunión europea más importante de hematólogos se celebra anualmente en junio. Expertos de renombre se reúnen en el Congreso Anual de la EHA para presentar y debatir los datos actuales de la investigación sobre diversas enfermedades hematológicas. Se debatieron los resultados actuales en los ámbitos de la leucemia, el linfoma, la hemofilia, la anemia y la trombosis.
El linfoma mediastínico primario de células B (PMBCL) tiene un buen pronóstico si se consigue rápidamente la remisión con inmunoquimioterapia de dosis intensiva. En estos pacientes, la radioterapia (RT) mediastínica puede consolidar la respuesta; sin embargo, aumenta el riesgo de segundas neoplasias y de cardiopatía coronaria o valvular. Por ello, se investigó si los pacientes que logran una respuesta metabólica completa (RMC) tras inmunoquimioterapia pueden prescindir de la RT [1]. Se inscribieron 530 pacientes con LCBPM recién diagnosticado y se eligió el tratamiento inicial con rituximab y antraciclina según la práctica local. La RMC se definió como puntuación Deauville de 1 a 3 según la clasificación de Lugano tras la revisión central de la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/TC). Los 268 pacientes que respondieron fueron aleatorizados y asignados al grupo de observación (OBS) o al de consolidación (RT). El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión (SLP).
Un análisis provisional tras una mediana de seguimiento de 30 meses mostró un número de acontecimientos observados muy inferior al esperado, por lo que el comité independiente de supervisión de datos recomendó no aumentar el tamaño ni la duración del estudio. El análisis del criterio de valoración primario se realizó según la recomendación del IDMC, con ≥80% de pacientes con un seguimiento de al menos 30 meses. La SLP 30 meses después de la aleatorización fue del 98,5% en el grupo de RT y del 96,2% en el brazo de OBS. El efecto relativo estimado de la radioterapia frente a la observación en términos de cociente de riesgos (CRI) fue de 0,47 (0,12-1,88) sin ajustes y de 0,68 (0,16-2,91) tras la estratificación por variables. Después de 30 meses, la reducción absoluta del riesgo por RT fue del 2,3% sin ajuste y del 1,2% tras el ajuste. La tasa de supervivencia global a 5 años fue del 99% en ambos grupos. Hasta el momento, se han registrado tres episodios cardíacos de grado 3-4 y tres segundos cánceres, todos ellos en pacientes aleatorizados a la radiación.
Se trata del mayor estudio prospectivo de PMBCL jamás realizado. Aunque la tasa de acontecimientos no alcanzó el nivel esperado y se necesita un periodo de seguimiento más prolongado para evaluar adecuadamente las toxicidades tardías, los resultados proporcionan pruebas sólidas para no utilizar la RT en pacientes que alcanzan la RMC tras la inmunoquimioterapia.
Fluctuaciones de las células madre hematopoyéticas relacionadas con la edad
El examen de los recuentos sanguíneos completos de grandes cohortes de individuos sanos de diferentes edades muestra una gran heterogeneidad interindividual en todos los decimales de edad, así como patrones específicos relacionados con la edad, como el desarrollo de anemia macrocítica con un RDW elevado y una disminución del recuento absoluto de linfocitos. Los mecanismos subyacentes a estas fluctuaciones no están claros. Por ello, un estudio se propuso profundizar en el conocimiento de las variaciones naturales y las relacionadas con la edad [2]. Para ello, se realizó cRNAseq en HSPC circulantes CD34+ de muestras frescas de 99 individuos sanos de entre 25 y 95 años. Todos los donantes de muestras se consideraban sanos, sus niveles de hemograma estaban en el rango normal y no se conocían mutaciones definitorias del ARCO. Se recogieron hemogramas longitudinales de todos los individuos hasta 5 años antes de la toma de muestras y se realizó un análisis profundo de mutaciones somáticas específicas para identificar los casos de CH. Tras el control de calidad y el filtrado, quedaron 360.000 perfiles de células individuales a partir de los cuales se pudo crear un modelo de HSPC circulantes.
El tamaño de la cohorte permitió caracterizar poblaciones raras de HSPC que antes no se habían podido estudiar en profundidad. Estos incluían las CMH circulantes HLF/AVP-positivas conocidas por su amplia capacidad de autorrenovación y un progenitor NK/T/DC común que no disminuye con la edad. La heterogeneidad interindividual en la frecuencia de estados celulares específicos estaba fuertemente correlacionada con determinados índices sanguíneos, en particular la asociación entre la frecuencia de CLP y los linfocitos y la frecuencia de MEP con el hematocrito. Curiosamente, las bajas frecuencias de CLP, el alto RDW y la presencia de CH se asociaron individualmente. El análisis controlado por composición de la variación transcripcional interindividual en las HSPC reveló una firma de lamina A (LMNA) que también estaba correlacionada con la CH y una reducción de la frecuencia de CLP, así como una firma de fase S relacionada con la edad observada en la progresión tardía de la MEP. La sincronización divergente en el cierre de los programas de células madre y la apertura de los programas eritroides en la diferenciación MEP se asoció tanto con los eritrocitos como con el VCM, de tal forma que los individuos que cerraron su programa de células madre demasiado pronto tenían un VCM más alto y valores de eritrocitos más bajos, y viceversa.
La plasticidad metabólica es un punto débil en la leucemia
La leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL/T-LL) es una clase de cáncer muy agresiva en niños y adultos jóvenes que se caracteriza por un comportamiento agresivo y una respuesta clínica deficiente, sobre todo en los casos refractarios y recidivantes (R/R). Al igual que en muchos tipos de cáncer, las lesiones genéticas que dan lugar a una señalización PI3K anormal (PI3KSALT) son comunes en la LLA-T y conducen a resultados desfavorables que van desde una respuesta limitada a la terapia hasta una recaída temprana y tasas de supervivencia pobres. El objetivo de un estudio era explorar la plasticidad metabólica de la leucemia impulsada por PI3K y descifrar dianas adecuadas para nuevas estrategias que mejoren el tratamiento y los resultados de esta agresiva enfermedad [3].
Las muestras primarias de los pacientes se analizaron mediante secuenciación del panexoma, arrayCGH, MLPA y secuenciación del ARN. Para los experimentos in vivo se utilizaron xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). La actividad de señalización PI3K, el consumo de glucosa y la supervivencia celular se evaluaron mediante citometría de flujo.
Los pacientes PI3KSALT respondieron mal a los corticosteroides, tuvieron una menor supervivencia global (5y-OS: 58% frente a 74%, p=0,007) y una menor supervivencia libre de eventos (5y-EFS: 49% frente a 65%, p=0,008) y una mayor incidencia de recaídas (5y-CIR: 39% frente a 27%, p=0,01). Las PI3KSALT definen una subclase de T-ALL agresivas con un mal pronóstico, por lo que se necesitan urgentemente terapias innovadoras para estos pacientes.
Las muestras primarias y PDX de leucemia PI3KSALT muestran un perfil hiperglucolítico. Las líneas celulares PI3KSALT T-ALL imitan esta adicción a la glucosa. Sorprendentemente, las líneas celulares no pueden sobrevivir a la limitación de glucosa, mientras que las PI3KSALT-PDX toleran esta inanición. Esto subraya su capacidad de cambiar su metabolismo para adaptarse a un microambiente pobre en nutrientes. Se ha demostrado que las PDX PI3KSALT muestran una plasticidad metabólica única en la inanición. Estos blastocitos utilizan la glutaminolisis para hacer frente a la limitación de glucosa y mantener el ciclo TCA, mientras que las PI3KS de tipo salvaje no lo hacen. La inhibición farmacéutica del metabolismo PI3KS-mTOR y del metabolismo de la glutamina produjo una marcada citotoxicidad ex vivo. Por lo tanto, se propuso una estrategia dirigida a mTOR y glutamina. La Erwinase, una L-asparaginasa con actividad glutaminasa, sinergiza eficazmente con el Torisel y muestra una erradicación tumoral y una supervivencia prolongada in vivo.
Infecciones en la LLC
Las infecciones son el mayor problema para los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). Las infecciones graves (tasa de mortalidad a 1 mes: 10%) se producen con más frecuencia que la progresión del tratamiento de la LLC. Por ello, se desarrolló el Modelo de Infección del Tratamiento de la LLC (CLL-TIM) basado en el aprendizaje automático para identificar a los pacientes recién diagnosticados con alto riesgo de infecciones graves y/o que necesitan un tratamiento precoz [4]. Los pacientes con LLC incluidos fueron preseleccionados por CLL-TIM. CLL-TIM evaluó el riesgo utilizando +70 variables. Los pacientes se clasificaron como de alto o bajo riesgo para el criterio de valoración combinado de infección grave y/o tratamiento de la LLC. El algoritmo proporcionó una estimación de la confianza (baja/alta), lo que dio lugar a cuatro grupos de predicción: (1) alto riesgo, alta confianza, (2) alto riesgo, baja confianza, (3) bajo riesgo, baja confianza y (4) bajo riesgo, alta confianza. Se registraron los resultados en términos de infección (todos los grados, ≥grado 3, +/- COVID-19), tratamiento de la LLC o muerte.
De los 118 pacientes con datos disponibles, 12 (10%), 8 (7%), 62 (53%) y 36 (31%) se clasificaron como pacientes de alto riesgo y se clasificaron en los grupos 1-4. El riesgo elevado fue más frecuente en pacientes varones, pacientes sin mutación del IGHV, pacientes con del(17p) y pacientes con estadio B/C de Binet. El grupo de alto riesgo tenía un nivel de hemoglobina más bajo, un recuento de plaquetas más bajo y un recuento de leucocitos más alto en comparación con los pacientes de bajo riesgo. Para el resultado combinado de infección (de cualquier grado), tratamiento de la LLC o muerte en el plazo de un año, el cociente de riesgos fue de 2,3 para el grupo de alto riesgo y alta confianza en comparación con el grupo de bajo riesgo y alta confianza. 29 de las 56 infecciones se clasificaron como relacionadas con el COVID. Restringiendo el análisis a las infecciones ≥ grado 3 y/o a las infecciones no COVID, los cocientes de riesgo aumentaron a 8,62 para el grupo de alto riesgo y alta confianza en comparación con el grupo de bajo riesgo y a 25,0 en comparación con el grupo de bajo riesgo y alta confianza.
Se trata de la primera validación clínica prospectiva de un modelo predictivo basado en el aprendizaje automático en hematología. El CLL-TIM obtuvo buenos resultados durante la COVID, aunque se entrenó antes de la pandemia. El rendimiento mejoró cuando el resultado se restringió a infecciones ≥ grado 3, no COVID-19. Así, se ha demostrado la solidez de la CLL-TIM en diferentes entornos clínicos.
Factores pronósticos en el linfoma de Hodgkin
El linfoma de Hodgkin (LH) es un tumor maligno altamente curable. El tratamiento adaptado al riesgo para niños con LH tiene como objetivo maximizar la supervivencia al tiempo que se minimiza la toxicidad. El objetivo del estudio era investigar los resultados y las características pronósticas de los pacientes pediátricos egipcios con LH clásico [5]. Se incluyeron en este estudio todos los casos recién diagnosticados de LH clásico (n=69) tratados entre enero de 2016 y diciembre de 2018.
El 18% de los pacientes presentaba una VSG elevada (>50), el 42% tenía más de tres grupos de ganglios linfáticos afectados, el 18,8% tenía una enfermedad extensa, el 52,2% se encontraba en un estadio avanzado y el 34% tenía síntomas B. La edad superior a 15 años, los síntomas B, más de tres grupos de ganglios linfáticos afectados, la afectación extraganglionar y los estadios avanzados influyeron significativamente en la tasa de supervivencia. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las pacientes que recibieron terapia de modalidad combinada (TMC) y las que recibieron quimioterapia sola (la SG y la SSE a 3 años fueron del 95,5% y el 87,6% frente al 89,9% y el 83,3%). La respuesta precoz rápida (RER) es uno de los factores pronósticos más importantes. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre los pacientes con TEP-TC negativa que recibieron CMT y los que recibieron quimioterapia sola. Al final del estudio, la SG y la SSC a los tres años para todo el grupo fueron del 91,9% y el 83,6%, respectivamente.
Los resultados muestran que el tratamiento con una terapia adaptada al riesgo y a la respuesta debe ser el estándar de atención para los pacientes pediátricos con LH. Omitir la radioterapia en pacientes con RER puede hacerse con seguridad sin comprometer los resultados del tratamiento.
Congreso: 28º Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) 2023
Literatura:
- Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al: Omisión de la radioterapia en pacientes con linfoma primario de células B mediastiales tras una respuesta metabólica completa a la inmunoquimioterapia estándar: resultados del ensayo aleatorizado IELSG37. HemaSphere 2023; 7(S3): 5-7.
- Furer N, Rappoport N, Tanay A, Shlush L: Variación natural y relacionada con la edad en las células madre hematopoyéticas humanas circulantes. HemaSphere 2023; 7(S3): 11-13.
- Andrieu G, Simonin M, Cabannes-Hamy A, et al: La plasticidad metabólica revela una vulnerabilidad abordable en la leucemia. HemaSphere 2023; 7(S3): 18-19.
- Niemann C, Levin MD, Österborg A et al. El modelo de infección en el tratamiento de la LLC: validación clínica prospectiva a partir del ensayo prevent-acall. HemaSphere 2023; 7(S3): 1126-1127.
- Ali N, Mansour M, Khalil E, Ebeid E: Resultado y factores pronósticos de los pacientes mediáticos con linfoma hodgkin: una experiencia en un solo centro. HemaSphere 2023; 7(S3): 4303.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2023; 11(4): 20-21 (publicado el 13.9.23, antes de impresión).
