Terapia sistémica paliativa para el carcinoma de células renales metastásico

El carcinoma de células renales (CCR) es la enfermedad maligna más frecuente del riñón. En la actualidad no existen biomarcadores predictivos establecidos para guiar la terapia paliativa con inhibidores de los puntos de control (IPC), inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o sus combinaciones. En el grupo de pacientes de bajo riesgo, la monoterapia con un TKI es actualmente el tratamiento de elección si está indicada la terapia sistémica. En el grupo de pacientes de riesgo intermedio y alto, se recomienda la combinación de nivolumab e ipilimumab además de la combinación de ICP y TKI.

El carcinoma de células renales (CCR) es la enfermedad maligna más frecuente del riñón. Cada año se registran unos 430.000 nuevos casos en todo el mundo, con 170.000 muertes como consecuencia. Los hombres tienen una tasa de incidencia dos veces superior a la de las mujeres, con 26 por cada 100.000 hombres y 12 por cada 100.000 mujeres [1]. Cuando se diagnostican por primera vez, la mayoría de los pacientes se encuentran en la fase localizada o localmente avanzada, y alrededor del 16% ya son metastásicos inicialmente [2].

Histomorfológicamente, el CCR es una enfermedad heterogénea. El CCR de células claras (CCRc) es el subtipo más común y representa alrededor del 75% de los casos, seguido del CCR papilar (15%) y el CCR cromófobo (10%) [3]. Entre los subtipos poco frecuentes se encuentran los oncocitomas y los carcinomas del conducto de Bellini. La inactivación del gen von Hippel-Lindau es la principal alteración genética en el CCRm y conduce a la sobreactivación de los factores inducibles por hipoxia 1a y 2a (HIF-1a, HIF-2a). Se producen frecuentes comutaciones en los genes PBRM1, SETD2 y BAP1. El CCR papilar suele mostrar alteraciones en el gen MET, mientras que el CCR cromófobo se caracteriza por aneuploidía y/o mutaciones en los genes TP53 y PTEN [4].

Biomarker

En la actualidad no existen biomarcadores predictivos establecidos para guiar la terapia paliativa con inhibidores de los puntos de control (IPC), inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o sus combinaciones. [5,6]Los análisis de subgrupos de los estudios CheckMate-214 y Keynote-426 mostraron que la positividad del ligando de la muerte celular programada-1 (PD-L1) sólo se asociaba a tasas de supervivencia numéricamente mejores (pronósticamente relevantes), por lo que el estado PD-L1 sigue sin desempeñar ningún papel en la gestión de la terapia . Sin embargo, se está llevando a cabo una intensa investigación sobre biomarcadores integrados que podrían apoyar la toma de decisiones clínicas. La presencia de componentes sarcomatoides indica resistencia a los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), pero una mejor respuesta a la terapia con IPC, lo que respalda firmemente el uso de IPC en estos casos [7].

Terapia paliativa de primera línea para el carcinoma de células renales claras

El CCR metastásico se clasifica en tres grupos de riesgo según la puntuación de riesgo del Consorcio Internacional de Bases de Datos de CCR Metastásico (IMDC) (tabla 1) [8]. Las recomendaciones de tratamiento adaptadas al riesgo se derivan para cada grupo de riesgo IMDC (favorable, intermedio y desfavorable) [8]. Además de la puntuación IMDC, deben tenerse en cuenta factores individuales como la carga tumoral, la cinética del tumor, los síntomas clínicos y factores relacionados con el paciente como las comorbilidades y las preferencias del paciente.

A los pacientes con un riesgo favorable y una carga tumoral baja a menudo se les puede ofrecer inicialmente una estrategia de “observación y espera” además de la terapia sistémica. Estudio de fase II de Rini et al. y el estudio observacional de Harrison et al. [9,10]demostró que la espera vigilante es una alternativa segura con un buen cumplimiento . Sin embargo, en ausencia de estudios aleatorizados, el inicio de una terapia sistémica o, alternativamente, una estrategia de espera vigilante debe discutirse en la junta tumoral interdisciplinar. Las situaciones de alto riesgo según el IMDC, así como una carga tumoral elevada o la existencia de síntomas clínicos, requieren el inicio de una terapia sistémica.

Las recomendaciones para la terapia sistémica en los tres grupos de riesgo definidos por el IMDC se basan en varios estudios de fase III. Los siguientes estudios de terapia de primera línea sólo incluyeron pacientes con CCRm, con sunitinib como terapia estándar. La tabla 2 resume los estudios de fase III más importantes sobre CCRm.

1. terapia dual de inhibición de puntos de control inmunitarios (IPC)

El éxito de la terapia con IPC tras el fracaso de la inhibición del VEGF condujo a la investigación de su beneficio en la terapia de primera línea. El estudio de fase III CheckMate-214 comparó la eficacia de la combinación del inhibidor de la PD-1 nivolumab con el inhibidor de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) ipilimumab frente al sunitinib. [HR] [CI]La combinación de ipilimumab y nivolumab mejoró significativamente la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLPm) y la mediana de la supervivencia global (SGM) en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable (SGM 47,0 frente a 26,6 meses; cociente de riesgos 0,68; intervalo de confianza del 95%: 0,58-0,81). En la población por intención de tratar, que también incluía a pacientes de bajo riesgo, la inmunoterapia combinada también fue superior al tratamiento con sunitinib (mOS 55,7 frente a 38,4 meses; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,85). En el análisis exploratorio post hoc, el CRI para la SG en el grupo de pacientes con una puntuación de riesgo IMDC baja fue de 0,82 (IC 95%: 0,60-1,13). [11]Se produjeron acontecimientos adversos de grado III-IV en el 48% de los pacientes del brazo experimental frente al 64% del brazo de sunitinib .

2. combinación de inhibición del punto de control inmunitario (IPC) e inhibición de la tirosina cinasa (ITC)

Cinco estudios aleatorizados de fase III pretendían establecer el papel de la combinación de inhibidores de PD-1 y VEGF.

El estudio Keynote 426 fue el primero en demostrar el beneficio de la combinación de IPC y TKI en la primera línea de tratamiento del CCRm. El pembrolizumab y el axitinib, en comparación con la monoterapia con sunitinib, entonces estándar de tratamiento, prolongaron significativamente la SLP y la SG (mOS 46,0 frente a 40,0 meses; HR, 0,73; IC 95%, 0,60-0,88). Este beneficio en la SG fue especialmente notable en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable, sin diferencias estadísticas en la supervivencia global de los pacientes con riesgo favorable. Se observaron efectos secundarios de grado III-IV en el 63% de los pacientes del brazo experimental, el 11% de los pacientes interrumpieron la terapia combinada debido a los efectos secundarios [6].

La combinación de nivolumab y cabozantinib evaluada en el estudio de fase III CheckMate-9ER mostró una ventaja significativa en la SG frente a la monoterapia con sunitinib (mOS 49,5 frente a 35,5 meses; HR 0,70; IC 95% 0,56-0,87). Esta ventaja se debió principalmente a los grupos de riesgo intermedio y desfavorable. [12]Se documentaron efectos secundarios de grado III-IV en el 75% de los pacientes del brazo experimental, el 10% de los pacientes suspendieron ambos fármacos debido a los efectos secundarios .

El estudio CLEAR aleatorizó a los pacientes en tres brazos (lenvatinib más everolimus frente a lenvatinib más pembrolizumab frente a sunitinib en monoterapia). Los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab tuvieron una SLPm y una SGm significativamente más prolongadas en comparación con el sunitinib (SGm 53,7 frente a 54,3 meses; CRI 0,79; IC 95%, 0,63-0,99). También en este caso, la ventaja en la supervivencia se observó principalmente en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable. [13]Se produjeron acontecimientos adversos de grado III-IV en el 81% de los pacientes del brazo de pembrolizumab y lenvatinib, el 13% de los pacientes tuvieron que interrumpir la terapia combinada prematuramente .

En el estudio JAVELIN-Renal-101 se evaluó otra combinación de IPC y TKI. La combinación de avelumab y axitinib produjo un beneficio estadísticamente significativo en la SLP en comparación con la terapia estándar con sunitinib. Sin embargo, esta ventaja no pudo traducirse en un beneficio para el sistema operativo. [14]El análisis final de los datos sólo mostró una ventaja numérica y no estadísticamente significativa para el brazo experimental (mOS 44,8 frente a 38,9 meses; HR 0,88; IC 95% 0,75-1,04) .

En el estudio COSMIC-313, la aleatorización tuvo lugar entre el brazo experimental con ipilimumab, nivolumab y cabozantinib y el brazo estándar con ipilimumab y nivolumab. Aunque la SLP fue significativamente más larga con la terapia triple (SLPm NR frente a 11,3 meses; CRI 0,73; IC 95%, 0,57-0,94) y la tasa de respuesta fue mayor en el brazo experimental con un 43%, esto fue a expensas de un aumento de los efectos secundarios, con un 79% de efectos secundarios de grado III-IV. En general, el 12% de los pacientes del brazo experimental interrumpieron la terapia triple debido a los efectos secundarios. [15]Actualmente, los datos del sistema operativo siguen estando disponibles en .

Los análisis de subgrupos de los estudios Keynote-426, CheckMate-9ER y CLEAR en pacientes con IMDC de bajo riesgo sólo mostraron beneficios en la tasa de respuesta y la SLP, pero no en la SG. Por lo tanto, el tratamiento con sunitinib puede considerarse para pacientes con un riesgo bajo de IMDC, especialmente si una reducción rápida de la carga tumoral no es una prioridad. La monoterapia también tiene la ventaja de una tasa relativamente menor de efectos secundarios en comparación con las combinaciones de ICP e ITK. En este grupo de pacientes puede utilizarse otro TKI en lugar de sunitinib. [16]En el estudio de fase III de no inferioridad COMPARZ, el pazopanib no fue inferior al sunitinib (HR para la SG, 0,91; IC 95%: 0,76-1,08) .

3. terapia de inhibición de puntos de control inmunitarios como monoterapia

Actualmente no existen pruebas que apoyen la monoterapia con IPC en el tratamiento de primera línea. [17]El estudio de fase II IMmotion150 no mostró ningún beneficio del atezolizumab en comparación con el sunitinib en pacientes sin tratamiento . [18]Además, el estudio Keynote 427 de un solo brazo informó de una tasa de SLP relativamente baja para la monoterapia con pembrolizumab . Por lo tanto, sin datos aleatorizados de fase III, actualmente no puede recomendarse el tratamiento de primera línea con monoterapia con IPC. [19]La recomendación de tratamiento se resume en la figura 1.

Terapia de segunda línea y de seguimiento para el carcinoma de células renales de células claras

La elección de la terapia de segunda línea depende del tipo de terapia previa de primera línea, así como de la evolución de la enfermedad y de la tolerabilidad de la terapia primaria. Si no se utilizó ningún IPC en la terapia de primera línea, se recomienda nivolumab. Esta recomendación se basa en los resultados del estudio de fase III CheckMate-025. Aquí, se probó la monoterapia con nivolumab frente al entonces estándar everolimus en pacientes tras el fracaso de 1-2 líneas de terapia de inhibición del VEGF. [20]El IPC logró una SG más prolongada en comparación con el everolimus con una tolerabilidad relativamente buena (mOS 25,8 frente a 19,7 meses; HR 0,73; IC 95%, 0,62-0,85) . Tras una terapia combinada CPI-TKI previa, se establece una monoterapia TKI con cabozantinib. El estudio METEOR comparó el cabozantinib con el everolimus tras el fracaso de la inhibición primaria del VEGF. [21]En este estudio, el cabozantinib condujo a una prolongación significativa de la SG (mOS 21,4 frente a 17,1 meses; HR 0,70; IC 95% 0,58-0,85) . [22]El tratamiento de segunda línea con axitinib prolongó la SLP en comparación con el sorafenib, pero no mejoró la SG . [23]Como opción adicional, sobre todo en la terapia de seguimiento tras la monoterapia con TKI, la combinación de lenvatinib y everolimus mejoró la SG en los pacientes tratados con TKI (mOS 25,5 frente a 15,4 meses; HR 0,51; IC 95% 0,30-0,88) .

La mayoría de los pacientes ya reciben un ICP dual o una combinación ICP-TKI en la terapia de primera línea. Tras el fracaso de las combinaciones IPC-TKI, faltan datos prospectivos sólidos. [24,25]Las sociedades oncológicas recomiendan cambiar a TKI alternativos, como pasar de lenvatinib a cabozantinib y viceversa . La adición de atezolizumab al cabozantinib tras la progresión con ICP resultó ineficaz. [24]Por lo tanto, actualmente no se recomienda una nueva prueba con un IPC alternativo . [26,27]Tras el fracaso del tratamiento de primera línea con nivolumab, tampoco se recomienda el escalado a un ICP dual según los datos del estudio HCRN-GU-16 y el estudio FRACTION-RCC .

Tras el fracaso de los ICP y los TKI, puede considerarse la terapia con el inhibidor de HIF-2a belzutifan, que ya ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de VHL. [28]El estudio LITESPARK-005 demostró que el inhibidor oral de HIF-2a mejoraba la SLP en comparación con la monoterapia con everolimus (HR para SLP: 0,74; IC 95%: 0,63-0,88), pero sin un impacto significativo en la SG .

Carcinoma de células renales claras metastatizado con componentes sarcomatoides

Tratamiento del carcinoma de células renales no claras

Los estudios mencionados se centraron principalmente en el ccRCC. La base de pruebas para el CCR de células no claras (CCRnc) es menos sólida debido a la rareza de estas enfermedades. [30–32]Sin embargo, existen pruebas procedentes de varios estudios pequeños de fase II que respaldan la actividad de los TKI activos en el ccRCC como el sunitinib, el cabozantinib y el everolimus en el subgrupo de ncRCC . El estudio SWOG-PAPMET incluyó a pacientes con CCR papilar que fueron tratados con cabozantinib o sunitinib. [32]El cabozantinib fue superior al sunitinib en términos de SLP, pero la SG no difirió significativamente entre los brazos de tratamiento (mOS 20,0 frente a 16,4 meses; HR 0,84; IC 95% 0,47-1,51) .

De forma similar a los estudios sobre el CCRc, también se probaron combinaciones de un TKI y un ICP en los subgrupos histológicos poco frecuentes de CCR. El estudio de fase II Keynote B61 evaluó pembrolizumab más lenvatinib en CCRn (59% con CCR papilar y 18% con CCR cromófobo). Esta combinación mostró una respuesta global del 54% en el CCR papilar y del 35% en el CCR cromófobo. La SLP a 12 meses fue del 67% para el CCR papilar y del 53% para el CCR cromófobo. [33]La mOS no se alcanzó en la cohorte global . [34]En el estudio CaboNivo, se documentó una respuesta global del 48%, una SLP de 13,0 meses y una SG de 28,0 meses en el grupo con CCR papilar .

Conclusión para la práctica: terapia de primera línea para el CCRnc

• Terapias combinadas análogas al ccRCC útiles en la primera línea de tratamiento
• Las monoterapias con cabozantinib o sunitinib representan una terapia alternativa en primera línea

Nuevos enfoques terapéuticos

El agente radioinmunoterapéutico ^{177Lu-Girentuximab}pertenece al grupo de los conjugados anticuerpo-radioisótopo. Este anticuerpo está dirigido contra la anhidrasa carbónica IX, que se expresa en más del 90% de los CCRm. [35]La monoterapia estabilizó la enfermedad en el 57% de los pacientes y condujo a una remisión parcial en el 7% de ellos . Actualmente se está probando la combinación de lutecio-girentuximab, cabozantinib y nivolumab como terapia de primera línea para el CCRm (NCT05663710). Otros estudios de fase I investigan un producto de células CAR-T, CTX130, dirigido contra CD70. El estudio de fase I de Pal et al. [36]informó de la estabilización de la enfermedad en el 81% de los pacientes con CCRm recidivante . También se están investigando nuevas moléculas contra el HIF-2a, como el DFF332, en ensayos de fase I (NCT04895748).

Conclusión

El carcinoma de células renales es una enfermedad tumoral heterogénea en la que una proporción relevante de casos se diagnostican en un estadio avanzado y metastásico. Los ICP y los TKI son la columna vertebral de la terapia sistémica paliativa. Aunque actualmente no se dispone de biomarcadores predictivos para guiar la terapia con ICP o TKI, la investigación en curso tiene como objetivo identificar dichos marcadores. Las recomendaciones de tratamiento de primera línea para el CCRm metastásico se basan en la puntuación de riesgo IMDC, con terapias combinadas de ICP y TKI o terapias duales de ICP que muestran beneficios significativos de supervivencia, particularmente en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable. Las opciones de tratamiento de segunda línea tras el fracaso de primera línea incluyen nivolumab, cabozantinib, lenvatinib, everolimus y ahora también belzutifan, dependiendo del tratamiento de primera línea recibido. Los pacientes con partes sarcomatoides se benefician significativamente del uso de la IPC. Nuevos tratamientos como ^{el 177Lu-Girentuximab}y las células CAR-T dirigidas a CD70 están mostrando resultados prometedores en ensayos clínicos y podrían ampliar el arsenal terapéutico para el CCR.

Mensajes para llevar a casa

• En el grupo de pacientes de bajo riesgo, puede plantearse una estrategia de espera vigilante además de la monoterapia con TKI. En presencia de oligometástasis, los procedimientos de tratamiento local como la SBRT o la metastasectomía pueden discutirse como una opción más.
• En el grupo de pacientes de bajo riesgo, la monoterapia con un TKI (ya sea sunitinib o pazopanib) es actualmente el tratamiento de elección si está indicada la terapia sistémica. Una combinación de IPC y TKI es en principio una alternativa y puede utilizarse en un grupo seleccionado de pacientes.
• En el grupo de pacientes de riesgo intermedio y alto, se recomienda la combinación de nivolumab e ipilimumab además de la combinación de ICP y TKI basándose en los estudios mencionados.
• La inmunoterapia dual se asocia con mayores tasas de progresión primaria en comparación con las combinaciones CPI-TKI. Sin embargo, si hay respuesta, la inmunoterapia dual conduce a una SLP y una SG relativamente largas.
• La combinación de IPC debe considerarse especialmente en pacientes sin presión terapéutica elevada. Por otro lado, la combinación IPC-TKI debería favorecerse en casos de alta presión de remisión debido a la ORR comparativamente alta.

Literatura:

1. Bukavina L, et al: Epidemiología del carcinoma de células renales: actualización 2022. Eur Urol 2022; 82: 529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100483.
2. Noone AMHN, Krapcho M, Miller D, et al: Revisión de las estadísticas de cáncer del SEER, 1975-2015. Bethesda, Md: Instituto Nacional del Cáncer. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015.
3. Moch H, et al: Clasificación de los tumores del aparato urinario y de los órganos genitales masculinos de la Organización Mundial de la Salud 2022-Parte A: Tumores renales, penianos y testiculares. Eur Urol 2022; 82: 458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35853783.
4. La Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer. Caracterización molecular exhaustiva del carcinoma de células renales de células claras. Nature 2013; 499: 4349. doi: 10.1038/nature12222.
5. Motzer RJ, McDermott DF, Escudier B, et al: Supervivencia condicional y eficacia a largo plazo con nivolumab más ipilimumab frente a sunitinib en pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Cáncer 2022; 128(11): 2085-2097. doi: 10.1002/cncr.34180.
6. Plimack ER, et al: Pembrolizumab más axitinib frente a sunitinib como tratamiento de primera línea del carcinoma avanzado de células renales: seguimiento durante 43 meses del estudio de fase 3 KEYNOTE-426. Urología Europea vol. 84.5 (2023): 449-454. doi: 10.1016/j.eururo.2023.06.006.
7. Rini BI, et al: Resultados a largo plazo con nivolumab más ipilimumab frente a sunitinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma sarcomatoide avanzado de células renales. J Immunother Cancer 2022; 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36549781.
8. Heng DY, et al: Validación externa y comparación con otros modelos del modelo pronóstico del Consorcio Internacional de Bases de Datos de Carcinoma Metastásico de Células Renales: un estudio basado en la población. Lancet Oncol, 2013. 14: 141.
9. Rini, et al: Lancet Oncol 2016 Sep;17(9): 1317-1324.
   doi: 10.1016/S1470-2045(16)30196-6. Epub 2016 Ago 3.
10. Harrison MR, et al: Vigilancia activa del carcinoma metastásico de células renales: Resultados de un estudio observacional prospectivo (MaRCC). Cancer, 2021. 127: 2204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33765337.
11. Tannier, et al: Journal of Clinical Oncology, Volumen 42, Número 4_suppl, https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.363
12. Powles, et al: ESMO Open mayo 2024, https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.102994.
13. Motzer RJ, et al: Lenvatinib más pembrolizumab frente a sunitinib en el tratamiento de primera línea del carcinoma avanzado de células renales: análisis final preespecificado de supervivencia global de CLEAR, un estudio de fase III. JCO 42, 1222-1228(2024). doi: 10.1200/JCO.23.01569.
14. Motzer RJ, et al: Avelumab + axitinib frente a sunitinib en pacientes (pts) con carcinoma avanzado de células renales (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial. JCO 42, 4508-4508(2024). doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4508.
15. Choueiri TK, et al: Cabozantinib más nivolumab e ipilimumab en el carcinoma de células renales. N Engl J Med 2023; 388: 1767.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37163623.
16. Motzer RJ, et al: Pazopanib frente a sunitinib en el carcinoma renal metastásico. N Engl J Med, 2013. 369: 722.
17. McDermott DF, et al: Actividad clínica y correlatos moleculares de la respuesta al atezolizumab solo o en combinación con bevacizumab frente al sunitinib en el carcinoma de células renales. Nature medicine vol. 24,6 (2018): 749-757. doi: 10.1038/s41591-018-0053-3.
18. McDermott DFL, Szylik JL, Donskov C, et al: Monoterapia con pembrolizumab como tratamiento de primera línea en el carcinoma avanzado de células renales claras (accRCC): Resultados de la cohorte A de KEYNOTE-427. J Clin Oncol, 2018. 36. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4500
19. Bergmann L, et al: Onkopedia Guideline Carcinoma de células renales (hipernefroma); a partir de febrero de 2024; Disponible en:
    www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/nierenzellkarzinom-hypernephrom/@@guideline/html/index.html (última consulta: 27/06/2024).
20. Motzer RJ, et al: Nivolumab frente a everolimus en pacientes con carcinoma avanzado de células renales: Resultados actualizados con seguimiento a largo plazo del ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3 CheckMate 025. Cancer vol. 126.18 (2020): 4156-4167. doi: 10.1002/cncr.33033.
21. Motzer RJ, Escudier B, Powles T, et al: Seguimiento a largo plazo de la supervivencia global del cabozantinib frente al everolimus en el carcinoma avanzado de células renales. Br J Cancer 118, 1176-1178 (2018). https://doi.org/10.1038/s41416-018-0061-6.
22. Motzer RJ, et al: Axitinib frente a sorafenib como tratamiento de segunda línea del carcinoma avanzado de células renales: análisis de la supervivencia global y resultados actualizados de un ensayo aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol, 2013. 14: 552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23598172.
23. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al: Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16: 1473-1482. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9.
24. Pal SK, et al: Atezolizumab más cabozantinib frente a cabozantinib en monoterapia para pacientes con carcinoma de células renales tras progresión con tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (CONTACT-03): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet, 2023. 402: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37290461.
25. Powles T, Albiges L, Bex A, et al, en nombre del Comité de Directrices de la ESMO. Carcinoma de células renales: Guía de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento Publicado en línea: 22 de mayo de 2024 – Anales de Oncología.
26. Choueiri TK, et al: FRACTION-RCC: nivolumab más ipilimumab para el carcinoma avanzado de células renales tras la progresión en la terapia inmuno-oncológica. J Immunother Cancer, 2022. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36328377.
27. Atkins MB, et al: Estudio de fase II de nivolumab y nivolumab/ipilimumab de rescate en pacientes sin tratamiento con carcinoma de células renales claras avanzado (HCRN GU16-260-Cohorte A). J Clin Oncol, 2022. 40: 2913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35442713.
28. Albiges L, Rini BI, Peltola K, et al: LBA88 Belzutifan versus everolimus in participants (pts) with previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): randomised open-label phase III LITESPARK-005 study. Ann Oncol 2023; 34(suppl 2): S1329-S1330.
29. Rini BI, et al: Resultados a largo plazo con nivolumab más ipilimumab frente a sunitinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma sarcomatoide avanzado de células renales. J Immunother Cancer, 2022. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36549781.
30. Koh Y, et al: Ensayo de fase II de everolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales no claras. Ann Oncol 2013(24): 1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23180114.
31. Escudier B, et al: Open-label phase 2 trial of first-line everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma: RAPTOR final analysis. Eur J Cancer 2016. 69: 226.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27680407.
32. Pal SK, et al: A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet, 2021. 397: 695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33592176.
33. Albiges L, et al: Pembrolizumab plus lenvatinib as first-line therapy for advanced non-clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-B61): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2023. 24: 881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37451291.
34. Lee CH, et al: Nivolumab más cabozantinib en pacientes con carcinoma de células renales de células no claras: Resultados actualizados de un ensayo de fase 2. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41: 4537. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4537.
35. Muselaers CHJ, Boers-Sonderen MJ, van Oostenbrugge TJ, et al: Estudio de fase 2 del anticuerpo monoclonal anticarbónico anhidrasa IX girentuximab marcado con lutecio 177 en pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Eur Urol 2016;69(5): 767-770.
36. Cancer Discov 2024;14: 1-14; doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0102.

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