Terapias dirigidas e inmunológicas: ¿cuál es la situación actual?

En esta ocasión, en las Charlas sobre Oncología celebradas en el tradicional Hotel Teufelhof de Basilea, se ofreció una visión global del estado actual de la investigación en el campo de los enfoques terapéuticos dirigidos e inmunológicos para el melanoma metastásico. En la actualidad, las áreas intensamente investigadas son principalmente la combinación de inhibidores de BRAF y MEK y la reactivación de células T.

Catharina Balmelli-Cattelan, doctora en medicina, jefa adjunta del departamento. Médico Senior de Oncología del Hospital Universitario de Basilea, habló sobre las terapias dirigidas. Las mutaciones BRAF en el melanoma se describieron por primera vez en 2002 [1]. Importantes estudios posteriores con inhibidores de BRAF fueron Brim-3, Break-3 y Break-MB.

Brim-3 [2]: Se comparó el vemurafenib 2× 960 mg/día en el contexto de primera línea con la dacarbazina en el melanoma con mutación BRAF V600E/K en estadio IV. El seguimiento ampliado de 2014 [3] mostró una mediana de supervivencia global de 13,6 frente a 9,7 meses y, por tanto, una ventaja de supervivencia significativa del 30% con el vemurafenib. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,9 frente a 1,6 meses – el riesgo de progresión se redujo en un significativo 62%.

Break-3 [4]: Este estudio también comparó un inhibidor de BRAF, concretamente el dabrafenib, con la dacarbazina como tratamiento de primera línea para el melanoma en estadio IV (mutación V600E/K). Una actualización en el congreso ASCO de 2013 mostró una reducción del riesgo del 53% en el criterio de valoración primario, la supervivencia libre de progresión, al tomar dabrafenib (6,9 frente a 2,7 meses). La supervivencia global, el criterio de valoración secundario, fue de 18,2 frente a 15,6 meses, con un cociente de riesgo de 0,76 (IC 95%: 0,48-1,21). Después de 15 meses, el 63% de los pacientes del grupo de dabrafenib y el 51% del grupo de dacarbazina seguían vivos. Sin embargo, la tasa de cruce fue muy alta, del 59%. Una actualización a los tres años mostró unas tasas de supervivencia en el orden anterior del 31% frente al 28% con un HR de 0,81 (IC 95%: 0,56-1,18).

Break-MB [5]: Por último, Break-MB demostró que el dabrafenib también tiene una buena actividad en pacientes con metástasis cerebrales.

“La inhibición específica del BRAF mutante aporta altas tasas de respuesta y una respuesta rápida. La supervivencia sin progresión es de unos 7 frente a 2 meses, y la supervivencia global es de 14-18 meses”, afirma el Dr. Balmelli-Cattelan. “También se han demostrado efectos positivos sobre la calidad de vida y un efecto sobre las metástasis cerebrales. Algunos pacientes se benefician de la terapia a largo plazo y la toleran bien”.

Nuevos enfoques

Entretanto, nada menos que 13 años después de que se describiera por primera vez el BRAF y tras diversas investigaciones en este campo, existen dos nuevos enfoques terapéuticos prometedores, a saber, la combinación de inhibidores de BRAF y MEK y la reactivación de células T.

Los factores clínicos como el estado de rendimiento ECOG, las metástasis (por ejemplo, las metástasis cerebrales), la carga tumoral y la dinámica de crecimiento (diagnóstico por imagen, LDH), así como las comorbilidades (por ejemplo, las enfermedades autoinmunes) influyen en la decisión terapéutica en 2015. Por otro lado, los factores biológicos como el estado de la mutación (BRAF, NRAS, cKIT), la disponibilidad de la terapia y la selección de los pacientes desempeñan un papel importante. En la actualidad existen tres interesantes ensayos de fase III sobre la combinación de inhibidores de BRAF y MEK:

Combi-d [6]: Aquí, dabrafenib y trametinib (Brazo 1) frente a dabrafenib y placebo (brazo 2) en comparación. Los pacientes no tratados previamente presentaban un melanoma no resecable en estadio IIIc o IV con una mutación BRAF V600E/K. La mediana de supervivencia libre de progresión, el criterio de valoración primario, fue de 9,3 (brazo 1) frente a 8,8 meses (brazo 2). La reducción del riesgo fue, por tanto, de un significativo 25%.

Combi-v [7]: Aquí se comparó la misma combinación de fármacos anterior con vemurafenib y placebo. La población del estudio también era comparable a la de Combi-d. La tasa de supervivencia global, el criterio de valoración primario, fue del 72% en el brazo 1 y del 65% en el brazo 2 después de 12 meses (HR 0,69; IC 95% 0,53-0,89; p=0,005).

CoBrim [8]: En este estudio, un grupo recibió vemurafenib y cobimetinib, el otro vemurafenib y placebo. Los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600, localmente avanzado o metastásico sin progresión sobrevivieron 9,9 meses si recibían la combinación. En el otro brazo, la supervivencia fue de 6,2 meses. Estos valores dan como resultado una reducción significativa del riesgo del 49% con la combinación.

En resumen, se consiguen mayores tasas de respuesta y una respuesta rápida con la combinación de inhibidores de BRAF y MEK. La supervivencia libre de progresión es de 10-11 frente a 7 meses. También existe un claro beneficio en la supervivencia global. Observe el cambio en el perfil de efectos secundarios en comparación con las monoterapias: más fiebre, más retinopatías, mayor disminución de la fracción de eyección y menos efectos secundarios cutáneos. En general, actualmente hay más datos a favor de la terapia paralela que de la secuencial.

Terapia inmunológica

Según el Prof. Dr. med. Alfred Zippelius, jefe adjunto del Departamento de Inmunología, existen tres inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Jefe de Oncología, Hospital Universitario de Basilea, aprobado por la FDA: Ipilimumab ^(Yervoy®), pembrolizumab ^(Keytruda®), nivolumab ^(Opdivo®). Los puntos de control CTLA-4 y PD-1 son utilizados por las células cancerosas para anular la respuesta inmunitaria específica del cáncer. Al inhibirlos, los inhibidores activan el sistema inmunitario o aumentan la actividad de las células T. El nivolumab se une al receptor PD-1 de las células T activadas. Así, impide que ligandos naturales como PD-L1 y PD-L2 interactúen con el receptor. Estos ligandos se sobreexpresan en ciertos tumores y son responsables de limitar la activación y la proliferación de las células T. El nivolumab impide el proceso de “frenado” y estimula así el sistema inmunitario en la lucha contra las células cancerosas.

El anticuerpo antiCTLA4 ipilimumab tiene incluso un potencial “curativo” en determinados pacientes: durante el tratamiento se alcanza una meseta muy buena y, sobre todo, estable, que sigue presente más de tres años después de la terapia – así lo demostró un análisis de supervivencia agrupado de todos los estudios de fase I-III presentado en el congreso de la ESMO en 2013. Por lo tanto, el organismo “recuerda” la dosis durante mucho tiempo y el efecto positivo permanece. Ahora es fundamental buscar biomarcadores predictivos que pronostiquen dicha respuesta y que puedan utilizarse para seleccionar a los pacientes para la inmunoterapia. La investigación en este campo está en pleno apogeo: se dispone de los primeros resultados sobre los llamados neoepítopos. Una firma específica de neoantígenos tumorales parece estar asociada a la respuesta al ipilimumab [9].

“En sentido figurado, con la inmunoterapia se pone en marcha el motor de defensa del propio organismo, se sueltan los frenos y se pisa el acelerador. Esto significa que hay que estar preparado para las reacciones autoinmunes”, afirma el ponente. El ipilimumab se asocia a diversos efectos secundarios inmunomediados, es decir, procesos inflamatorios debidos a una actividad inmunitaria aumentada o excesiva: pueden afectar al tubo digestivo, el hígado, la piel, el sistema nervioso, el sistema endocrino u otros sistemas orgánicos.

Situación del estudio sobre pembrolizumab y nivolumab

Tras el prometedor ensayo de fase I Keynote-001 y el ensayo pivotal Keynote-002, en abril de 2015 se publicaron los resultados del ensayo de fase III Keynote-006 [10], en el que se comparó el pembrolizumab con el ipilimumab para el tratamiento del melanoma maligno avanzado irresecable (estadio III o IV). El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos (PD-L1/-L2). Así, en Keynote-006 se enfrentaron dos inmunoterapias dirigidas a diferentes vías de señalización de puntos de control inmunitarios. El estudio se dio por concluido antes de tiempo tras alcanzarse anticipadamente los criterios de valoración definidos (supervivencia libre de progresión y supervivencia global):

• La mediana de la supervivencia sin progresión (SLP) fue de 5,5 meses (pembrolizumab cada quince días), 4,1 meses (cada tres semanas) y 2,8 meses (ipilimumab). De este modo, el riesgo de progresión se redujo significativamente en un 42% con pembrolizumab en comparación con ipilimumab. Después de seis meses, las tasas de SLP calculadas fueron del 47,3% y el 46,4% para el pembrolizumab y del 26,5% para el ipilimumab.
• Las tasas de supervivencia global a 1 año fueron del 74,1% y el 68,4% en los grupos de pembrolizumab, frente al 58,2% con ipilimumab. Esto corresponde a una reducción significativa del riesgo de mortalidad del 37% resp. 31%.
• Las tasas de respuesta también mejoraron con pembrolizumab: según el régimen de dosis, fueron del 33,7% resp. 32,9% frente a 11,9%.
• Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 fueron más frecuentes con ipilimumab (19,9%) que con pembrolizumab (13,3% y 10,1%).

Se sabe desde hace tiempo que el melanoma metastásico refractario al ipilimumab responde mejor a la administración de nivolumab que a la quimioterapia. Con el estudio de fase III CheckMate 066 [11] a principios de 2015 demostró que el nivolumab también aporta un beneficio en pacientes con melanoma avanzado (tipo BRAF salvaje) no tratados previamente: En comparación con la dacarbazina, el 72,9 frente al 42,1% de los pacientes seguían vivos al cabo de un año con nivolumab, lo que corresponde a una reducción del 58% del riesgo de muerte (HR 0,42; IC del 99,79%: 0,25-0,73; p<0,001). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,1 frente a 2,2 meses (57% de reducción del riesgo). La tasa de respuesta objetiva fue del 40% frente al 13,9% según los criterios RECIST 1.1.

“Los días de la terapia de primera línea con ipilimumab probablemente hayan terminado en cuanto se aprueben los nuevos fármacos para esta indicación en nuestro país”, afirma el Prof. Zippelius.

Inmunoterapias combinadas

También hay resultados interesantes sobre la combinación de diferentes inmunoterapias: El estudio CheckMate-069 (fase II) [12], que se publicó en mayo de 2015 en el New England Journal of Medicine, comparó la combinación de primera línea de nivolumab e ipilimumab con la monoterapia de ipilimumab en 142 pacientes con melanoma avanzado. Los resultados son prometedores: 44 de 72 pacientes con BRAF de tipo salvaje respondieron a la terapia en el grupo de combinación. Esto corresponde a una tasa de respuesta objetiva del 61%. En el grupo de monoterapia, sólo fue del 11% (4 de 37 pacientes). La diferencia fue estadísticamente significativa. El cociente de riesgos de progresión o muerte fue de 0,4 (IC del 95%: 0,23-0,68; p<0,001), por lo que la combinación redujo el riesgo de mortalidad/progresión en un 60%.
Sin embargo, las mayores tasas de respuesta sostenida y la disminución significativa de la carga tumoral se vieron acompañadas de un aumento de los efectos secundarios: mientras que el 54% de los pacientes del grupo de combinación sufrieron un efecto secundario de grado 3-4, este porcentaje fue del 24% con ipilimumab. Hubo tres muertes asociadas al tratamiento combinado.

Fuente: XVII Charlas Oncológicas de Basilea en el Teufelhof, 21 de mayo de 2015, Basilea

Literatura:

1. Davies H, et al: Mutaciones del gen BRAF en el cáncer humano. Nature 2002 Jun 27; 417(6892): 949-954.
2. Chapman PB, et al: Mejora de la supervivencia con vemurafenib en el melanoma con mutación BRAF V600E. N Engl J Med 2011 jun 30; 364(26): 2507-2516.
3. McArthur GA, et al: Seguridad y eficacia del vemurafenib en el melanoma con mutación BRAF(V600E) y BRAF(V600K) positiva (BRIM-3): seguimiento ampliado de un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.
4. Hauschild A, et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012 Jul 28; 380(9839): 358-365.
5. Long GV, et al: Dabrafenib en pacientes con melanoma con mutación BRAF Val600Glu o Val600Lys metastásico al cerebro (BREAK-MB): un ensayo multicéntrico, abierto, de fase 2. Lancet Oncol 2012 Nov; 13(11): 1087-1095.
6. Long GV, et al: Inhibición combinada de BRAF y MEK frente a la inhibición de BRAF sola en el melanoma. N Engl J Med 2014 Nov 13; 371(20): 1877-1888.
7. Robert C, et al: Mejora de la supervivencia global en el melanoma con la combinación de dabrafenib y trametinib. N Engl J Med 2015 Ene 1; 372(1): 30-39.
8. Larkin J, et al: Combinación de vemurafenib y cobimetinib en el melanoma con mutación BRAF. N Engl J Med 2014 Nov 13; 371(20): 1867-1876.
9. Snyder A, et al: Bases genéticas de la respuesta clínica al bloqueo CTLA-4 en el melanoma. N Engl J Med 2014 dic 4; 371(23): 2189-2199.
10. Robert C, et al: Pembrolizumab frente a ipilimumab en el melanoma avanzado. NEJM 19 de abril de 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1503093.
11. Robert C, et al: Nivolumab en melanoma no tratado previamente sin mutación BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
12. Postow MA, et al: Nivolumab e ipilimumab frente a ipilimumab en el melanoma no tratado . N Engl J Med 2015 21 de mayo; 372(21): 2006-2017.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(7): 27-29