Mecanismos de neurodegeneración en el foco de la esclerosis múltiple

Hasta la fecha, no se han dilucidado por completo todos los detalles de la fisiopatología de la esclerosis múltiple. Pero se ha hecho un hallazgo importante: cuanto antes se intervenga en la enfermedad, mejor será. Uno de los focos de la investigación es, por tanto, la comprensión de los mecanismos de la neurodegeneración y, en el curso de ésta, el desarrollo de estrategias neuroprotectoras.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune que comienza en la periferia, por ejemplo, en los ganglios linfáticos. Allí se produce una desregulación de diferentes células inmunitarias. Esta desregulación conduce a la infiltración de las células T activadas en el SNC y, en última instancia, a la aparición de la EM [1]. Como resultado, ciertas células inmunitarias se instalan y se liberan continuamente mediadores inflamatorios, lo que provoca daños en las células nerviosas. Más adelante en el curso de la enfermedad, el número de células inflamatorias en el SNC disminuye en favor de una respuesta inflamatoria “organizada”. Esto impulsa aún más la desaparición de las células nerviosas y la desmielinización. Durante la enfermedad, el cerebro muestra atrofia cortical, atrofia de la materia blanca, así como de la materia gris y del cerebelo.

Se supone que la inflamación crónica del SNC está presente en el inicio de la EM. Esto libera diferentes especies reactivas, como nitrógeno u oxígeno, glutamato o citoquinas. Además del estrés oxidativo, esto provoca daños en las mitocondrias y desmielinización. El resultado es un déficit energético y una redistribución de los canales iónicos. Existe un desequilibrio iónico así como un exceso de calcio y sodio. La activación de las enzimas degradativas y la hinchazón de las células contribuyen entonces, en última instancia, al daño neuroaxonal [2]. En resumen, puede decirse que la actividad microglial continua y la inflamación meníngea están asociadas a la lesión neuronal de la sustancia blanca y gris. Existe un desequilibrio entre la carga estresante y la capacidad de amortiguación neuronal. La compensación mediante estrategias terapéuticas antiinflamatorias y, por tanto, la reducción de la carga estresante es una posibilidad que también se está persiguiendo intensamente en la actualidad. Pero no debe despreciarse el refuerzo de las vías de protección. Ahora se ha demostrado que modular la respuesta inmunitaria en las primeras fases de la EM es beneficioso. En consecuencia, existe una gran necesidad clínica de estrategias neuroprotectoras dirigidas a reforzar la resistencia neuronal frente a los desafíos inflamatorios.

Tras la pista de la neurodegeneración

Utilizando la secuenciación unicelular, se observó que la mayoría de los genes expresados diferencialmente en pacientes con EM se encuentran en las neuronas excitadoras [3]. Esto a su vez desencadena, entre otras cosas, la secreción de neurotransmisores, el metabolismo energético, la permeabilidad mitocondrial y una reacción contra las proteínas desplegadas. La excitotoxicidad del glutamato ofrece ahora un punto de partida para un posible reequilibrio. Esto se debe a que los genes de los receptores de glutamato están asociados a cursos más graves de EM [4]. El GRM8, en particular, ha demostrado ser un potente modulador de la excitotoxicidad del glutamato y, por tanto, potencialmente neuroprotector. Esto se debe a que la actividad del GRM8 limita la acumulación tóxica de calcio citosólico y nuclear. En consecuencia, la activación del GRM8 podría ser un enfoque terapéutico eficaz para aumentar la resistencia neuronal y contrarrestar la neurodegeneración inflamatoria en la EM.

Literatura: