Cáncer colorrectal metastásico “más allá de la cirugía

En el curso de formación avanzada en oncología clínica de St. Gallen también se celebró un simposio sobre el carcinoma colorrectal, entre otros temas. En una visión general, el Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, de Mannheim, presentó las opciones terapéuticas actuales y abordó las nuevas recomendaciones de la ESMO publicadas en 2016. Por último, hizo una sugerencia para un posible algoritmo.

“Se sabe desde hace tiempo que la quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) no resecable en primera línea conlleva una mejora de la supervivencia y la calidad de vida. En el caso del CCRm, también podemos establecer que la terapia activa es superior a los mejores cuidados de apoyo sobre las líneas terapéuticas posteriores”, afirma el Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, del Centro Interdisciplinario de Tumores del Centro Médico Universitario de Mannheim, en una revisión introductoria de los avances terapéuticos de los últimos años. “Tras más de una década de experiencia con bevacizumab, la adición de bevacizumab a la quimioterapia ha mostrado un beneficio significativo, aunque circunscrito, en términos de supervivencia global. Se puede conseguir un beneficio de supervivencia con el tratamiento antiangiogénico incluso más allá de la progresión” [1].

El estado de la mutación desempeña un papel central en la decisión terapéutica: actualmente se sabe que, además del exón 2 de KRAS [2], mutaciones más raras en los exones 3 y 4 del gen KRAS y mutaciones en los exones 2, 3 y 4 del gen NRAS pueden hacer que los tumores se vuelvan resistentes a los fármacos anti-EGFR. En general, las mutaciones RAS han sido identificadas en varios estudios como biomarcadores predictivos negativos de la terapia anti-EGFR en el mCRC [3]. Sin este tipo de mutaciones (all-RAS wild type), se encuentra un beneficio en la supervivencia global de más de cinco meses cuando se añade el anticuerpo anti-EGFR panitumumab a la quimioterapia según el régimen FOLFOX4. Lo mismo ocurre con un régimen de quimioterapia diferente, es decir FOLFIRI, y para el “anticuerpo hermano” cetuximab: en el estudio CRYSTAL [4], tras un análisis ampliado del RAS (es decir, con todos los RAS de tipo salvaje), se encontró una ventaja en la SG de una mediana de aproximadamente ocho meses con la adición de cetuximab, en comparación con el régimen FOLFIRI solo.

Nuevas directrices de la ESMO bajo el microscopio

El valor predictivo de una mutación BRAF, es decir, si los pacientes con RAS de tipo salvaje y mutación BRAF se benefician menos del tratamiento anti-EGFR que aquellos con BRAF de tipo salvaje, se discute en estudios [5]. Lo cierto es que las pacientes con mutación BRAF alcanzan una mediana de supervivencia global de once (FOLFIRI) o 19 meses (FOLFOXIRI) con quimioterapia y bevacizumab, dependiendo del régimen [6]. Dado que la terapia anti-EGFR no aporta ningún beneficio y que una quimioterapia más intensiva produce mejores resultados, la nueva directriz de la ESMO [7] prevé la quimioterapia triple con/sin bevacizumab, pero sin terapia con anticuerpos anti-EGFR, para los pacientes con CCRm y mutación BRAF en los que el objetivo sea la citorreducción (reducción del tamaño) o el control de la enfermedad (control de la progresión).

Según la directriz de la ESMO [7], también debe realizarse una reevaluación/encuesta de respuesta cada dos o dos o tres meses en personas cuyo objetivo sea la citorreducción o el control de la enfermedad, independientemente del perfil molecular. En caso de progresión, se pasa a la segunda línea. Si el objetivo sigue siendo la citorreducción, debe continuarse la terapia; si, por el contrario, el objetivo es (de nuevo) el control de la enfermedad, también existe la opción de una terapia de mantenimiento activa o de una pausa. El ensayo AIO-KRK-0207 [8] analizó si una estrategia de vigilancia y espera o el bevacizumab solo no eran inferiores a la terapia estándar de mantenimiento con fluoropirimidina más bevacizumab tras seis meses de quimioterapia combinada de inducción con bevacizumab. Se necesitaron 6,9 meses (fluoropirimidina más bevacizumab), 6,1 meses (bevacizumab) y 6,4 meses (watch&wait) hasta el fracaso del tipo de terapia respectivo, el criterio de valoración primario (SLT). La reinducción de la terapia original tras la primera progresión sólo fue necesaria en el 19%, el 43% y el 46% en el orden anterior, por lo que el criterio de valoración primario SLT, que se definió como la progresión tras la reinducción, resultó ser clínicamente irrelevante. “Aunque en el ensayo no se pudo demostrar formalmente la no inferioridad de la estrategia de vigilancia y espera frente a la fluoropirimidina más bevacizumab, dadas las pequeñas diferencias tras seis meses de terapia, parece razonable apuntar a una pausa”, afirmó.

La localización del tumor es decisiva

El año pasado causó revuelo el hallazgo, entre otros, de un análisis retrospectivo de los datos de FIRE-3 y CRYSTAL [9], de que la localización del tumor primario tiene un valor pronóstico. El beneficio en la supervivencia del cetuximab más FOLFIRI (frente al bevacizumab más FOLFIRI) sólo se encontró en los pacientes con mCRC con tumores de tipo salvaje todo-Ras y del lado izquierdo (38,3 frente a 28 meses, p=0,002) – pero no en aquellos con tumores del lado derecho (18,5 frente a 15 meses, p=0,28). En CRYSTAL, sólo los pacientes con tumores del lado izquierdo se beneficiaron también de cetuximab más FOLFIRI (frente a FOLFIRI solo). Los valores de supervivencia asociados fueron 28,7 frente a 21,7 meses (p=0,002) y 18,3 frente a 23 meses (p=0,76). Los análisis CALGB y PRIME presentados en ESMO 2016 llegan a conclusiones similares. “Por tanto, la nueva directriz de la ESMO vuelve a estar desfasada en este sentido”, afirma el Prof. Hofheinz. “Por supuesto, la distinción izquierda-derecha es un bastón, pero bastante factible, ya que los tumores difieren realmente de forma relevante en su estado de inestabilidad de microsatélites (MSI), BRAF y fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) en función de su localización. Los tumores KRAS de tipo salvaje del lado derecho son más a menudo de tipo MSI y CIMP alto (hipermetilación) y con mutación BRAF. Sin embargo, esto no significa que estas características no se encuentren nunca en los tumores del lado izquierdo, simplemente se presentan con menor frecuencia – por lo tanto, sigue siendo útil determinar el estado de BRAF, tal y como recomiendan las directrices de la ESMO.”

Estudios de secuencias

Según un estudio de fase III, la adición de panitumumab a FOLFIRI en segunda línea (tras fluoropirimidina con/sin bevacizumab) es de nuevo superior a la quimioterapia sola, especialmente en tumores totalmente RAS de tipo salvaje [10]. ¿Es esto un argumento para el uso de tales anticuerpos en la segunda línea? “Aquí necesitamos estudios de secuenciación para responder a la pregunta con mayor precisión”, dijo. “En los últimos años, cuatro análisis han llamado la atención en este sentido”.

• Los pacientes con RAS de tipo salvaje con un anticuerpo anti-EGFR de primera línea (FIRE-3) se benefician más de la terapia de segunda línea con agentes antiangiogénicos que los pacientes con una secuencia inversa [11].
• El estudio SPIRITT [12] concluye que se consigue una eficacia comparable con bevacizumab y panitumumab añadidos a FOLFIRI en el contexto de segunda línea (tras quimioterapia basada en oxaliplatino y bevacizumab), esto en pacientes con KRAS exón 2 de tipo salvaje.
• En pacientes con RAS de tipo salvaje y progresión tras bevacizumab y quimioterapia, la continuación de la terapia con bevacizumab y quimioterapia cruzada más allá de la progresión conduce a una prolongación numérica pero no estadísticamente significativa de la supervivencia libre de progresión y global – esto en comparación con cetuximab y quimioterapia cruzada en el escenario de segunda línea [13].

También en un estudio presentado en ASCO 2016 por Shitara K et al. [14] no hay diferencias significativas en la supervivencia entre panitumumab y bevacizumab (añadido a FOLFIRI) en el contexto de segunda línea en pacientes con CCRm con exón 2 de KRAS de tipo salvaje (tras quimioterapia de primera línea con oxaliplatino y bevacizumab).

“Si se observan los datos, se puede plantear la hipótesis de que los anticuerpos anti-EGFR de segunda línea (tras la quimio más bevacizumab) ya no funcionan de forma tan convincente en estos grupos y que continuar con la terapia anti-VEGF parece ser igual de eficaz”, señaló el profesor Hofheinz. “Esto quizá sea contrario a lo esperado, pero los datos de los ensayos aleatorizados son relativamente claros a este respecto, aunque se trate de estudios más bien pequeños”.

Triplete frente a doblete

Los resultados de TRIBE [6] mostraron una ventaja en la supervivencia libre de progresión y global para la combinación triple FOLFOXIRI en comparación con la combinación doble FOLFIRI (en cada caso administrada en primera línea y junto con bevacizumab). En el estudio de fase II CHARTA [15] presentado en ESMO 2016, los resultados se confirmaron al menos en tendencia: Se observó una prolongación similar de la SLP de 9,76 a 12 meses (TRIBE 9,7 a 12,1 meses) con la combinación triplete. Sin embargo, esta diferencia no fue significativa. “También demostró que la toxicidad es mayor, pero no se observan saltos cuánticos, como cabría esperar”, explicó el experto. Hay que tener en cuenta la neutropenia y la diarrea. El régimen es especialmente adecuado para los pacientes más jóvenes en forma (correspondientes a la muestra CHARTA).

Algoritmo

“Si juntamos toda la información que acabamos de escuchar, podemos crear un posible algoritmo para el mCRC ‘más allá de la cirugía'”, explicó el experto. La figura 1 ofrece una visión general correspondiente.

Fuente: 27º Curso de formación médica continuada en oncología clínica, 16-18 de febrero de 2017, St.

Literatura:

1. Hofheinz RD, et al: Tratamiento con fármacos antiangiogénicos en múltiples líneas en pacientes con cáncer colorrectal metastásico: metaanálisis de ensayos aleatorizados. Gastroenterol Res Pract 2016; 2016: 9189483. DOI: 10.1155/2016/9189483.
2. Amado RG, et al: El KRAS de tipo salvaje es necesario para la eficacia del panitumumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. J Clin Oncol 2008 abr 1; 26(10): 1626-1634.
3. Douillard JY, et al: Tratamiento con panitumumab-FOLFOX4 y mutaciones RAS en el cáncer colorrectal. N Engl J Med 2013 Sep 12; 369(11): 1023-1034.
4. Van Cutsem E, et al: Tratamiento con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán más cetuximab y mutaciones RAS en el cáncer colorrectal. J Clin Oncol 2015 mar 1; 33(7): 692-700.
5. Rowland A, et al: Metaanálisis de la mutación BRAF como biomarcador predictivo del beneficio de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR para el cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS salvaje. Br J Cancer 2015 Jun 9; 112(12): 1888-1894.
6. Cremolini C, et al: FOLFOXIRI más bevacizumab frente a FOLFIRI más bevacizumab como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico: supervivencia global actualizada y análisis de subgrupos moleculares del estudio TRIBE de fase 3 y etiqueta abierta. Lancet Oncol 2015 oct; 16(13): 1306-1315.
7. Van Cutsem E, et al: Directrices de consenso de la ESMO para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Ann Oncol 2016 ago; 27(8): 1386-1422.
8. Hegewisch-Becker S, et al: Estrategias de mantenimiento tras oxaliplatino más fluoropirimidina más bevacizumab en primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (AIO 0207): un ensayo aleatorizado, de no inferioridad, abierto, de fase 3. Lancet Oncol 2015 oct; 16(13): 1355-1369.
9. Tejpar S, et al: Relevancia pronóstica y predictiva de la localización del tumor primario en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS salvaje: análisis retrospectivos de los ensayos CRYSTAL y FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].
10. Peeters M, et al: Análisis de las mutaciones KRAS/NRAS en un estudio de fase III de panitumumab con FOLFIRI comparado con FOLFIRI solo como tratamiento de segunda línea para el cáncer colorrectal metastásico. Clin Cancer Res 2015 dic 15; 21(24): 5469-5479.
11. Modest DP, et al: Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumours in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2015 Nov 10; 33(32): 3718-3726.
12. Hecht JR, et al: SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer. Cáncer colorrectal clínico 2015 Jun; 14(2): 72-80.
13. Hiret S, et al: Bevacizumab o cetuximab más quimioterapia tras la progresión con bevacizumab más quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico wtKRAS: Un estudio aleatorizado de fase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3514).
14. Shitara K, et al: A randomized multicenter phase II study of FOLFIRI plus either panitumumab (Pmab) or bevacizumab (Bmab) as second-line treatment for wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC) with exploratory biomarker analysis by liquid biopsy: WJOG6210G. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3567).
15. Schmoll HJ, et al.: LBA22 – FOLFOX / Bevacizumab (Beva) +/- Irinotecan en cáncer colorrectal (CCR) avanzado: Un ensayo aleatorizado de fase II (AIO CRC 0209, CHARTA). Anales de Oncología 2016; 27(6): 1-36. 10.1093/annonc/mdw435.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(2): 27-30