Centrarse en las opciones de terapia intralesional

En los últimos años se han realizado progresos sostenibles en dermato-oncología. No obstante, hoy en día sigue habiendo situaciones en las que el control de los síntomas es primordial. Las opciones de tratamiento intralesional pueden contribuir significativamente a ello. Pero los avances actuales -como la viroterapia- también están influyendo en el curso de la enfermedad.

Cada vez se utiliza más clínicamente el hecho de que los síntomas locales como la supuración, el ardor y la hemorragia pueden verse influidos por medidas locales como la electroquimioterapia o la viroterapia intralesional. El control local del tumor -por ejemplo, en el caso de metástasis fácilmente accesibles pero inoperables- ya puede lograrse hoy en día mediante medidas locales. Sin embargo, la influencia sistémica de la enfermedad mediante opciones terapéuticas intralesionales sigue siendo un objetivo inalcanzado que, gracias a los grandes esfuerzos de investigación, parece estar cada vez más cerca. La base científica: al inyectar el tumor en un lugar, se supone que el sistema inmunitario se activa de tal forma que puede reconocer y destruir mejor el tumor también en otros lugares. Por tanto, un tumor “frío” debe transformarse en un tumor “caliente”. Los avances en este campo, así como los nuevos enfoques de tratamiento intralesional, se debatieron en detalle en el Congreso Alemán de Cáncer de Piel de este año, que tuvo lugar entre el 8 y el 11 de septiembre.

El clásico: la electroquimioterapia

Una opción terapéutica local que siempre se ha utilizado para el control local del tumor y de los síntomas en casos avanzados es la electroquimioterapia, una combinación de electroporación y quimioterapia. En este caso, la piel se perfora con agujas y se modifica por la corriente aplicada de tal forma que el agente quimioterapéutico aplicado – bleomicina o cisplatino – encuentra un acceso más fácil al tejido tumoral. El efecto: el fármaco citostático alcanza la célula tumoral en concentraciones hasta 10.000 veces superiores. Además, se altera la microestructura de las células endoteliales, el agente quimioterapéutico impide su reorganización y se produce un efecto antivascular, que perjudica significativamente el crecimiento local del tumor.

Debido a este efecto, la electroquimioterapia ya se ha incluido en varias directrices de tratamiento, incluida la directriz S3 para el melanoma maligno para la terapia de metástasis en tránsito y satélites no operables [1]. Sin embargo, la directriz de la AGO también prevé la electroquimioterapia para las recidivas locales en casos no curativos de carcinoma de mama, y en el carcinoma de células escamosas y de células de Merkel esta medida local también ha llegado a la directriz de la EORTC para el tratamiento de las metástasis en tránsito y satélites [2,3]. La conclusión es que el método es adecuado para tratar las metástasis cutáneas y subcutáneas independientemente de su origen y de las terapias anteriores. La terapia se limita a una profundidad de 4 cm y al área de medio pecho. Las comorbilidades o la edad avanzada, en cambio, no suelen ser obstáculos. Dado que el diámetro del tumor es el factor que más influye en la eficacia del tratamiento, merece la pena considerar esta opción desde el principio.

Aunque la electroquimioterapia no influye en la supervivencia global, puede mejorar significativamente la calidad de vida [4]. Esto se debe a que las metástasis cutáneas pueden causar complicaciones considerables, como supuración o hemorragias, y a menudo responden mejor a la terapia local que a la sistémica [4].

Terapias intralesionales con potencial efecto sistémico: hacer que los tumores “fríos” sean “calientes”

A diferencia de la electroquimioterapia, que no provoca reacciones inmunológicas relevantes, existen otras opciones terapéuticas intralesionales de las que ciertamente se espera que algún día puedan armar el propio sistema inmunológico del organismo contra el tumor. Además del control local de los tumores, estas sustancias también deberían tener efecto sobre las lesiones que no se tratan directamente. El ejemplo más destacado: los virus oncolíticos.

La idea de inyectar agentes patógenos en el tumor para destruirlo existe desde hace tiempo. Por ejemplo, la primera terapia tumoral intralesional documentada fue realizada en 1891 por William B. Coley. En aquel momento, inyectó Streptococcus pyogenes en la lesión del cuello de su paciente y consiguió así una remisión del tumor que duró ocho años. Probablemente, el mecanismo de acción seguía siendo oscuro en aquella época, pero se había puesto la primera piedra de la terapia intralesional. En la actualidad, el modo de acción del patógeno administrado intratumoralmente puede explicarse por el hecho de que la infección local inducida artificialmente activó los denominados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que hicieron visible el tumor para el sistema inmunitario, por así decirlo. Éstas desencadenaron una respuesta de las células T, entre otras cosas a través del receptor tipo Toll 9 (TLR9). En función de los numerosos mensajeros y receptores implicados, muchas estructuras se están probando actualmente como inmunoterapias intratumorales. Algunos ejemplos son las citocinas como la interleucina-2 (IL-2) y los agonistas TLR y STING (estimulador de los genes del interferón), además de diversos patógenos [5]. La esperanza subyacente es la misma para todas las sustancias activas: con el menor número posible de efectos secundarios, la reacción inmunitaria desencadenada debe ir más allá del control local del tumor y combatir también las metástasis que se encuentran lejos del lugar de la inyección.

Para promover esa respuesta inmunitaria, actualmente se investigan no sólo las sustancias potencialmente adecuadas, sino también la forma de hacerlas especialmente eficaces. Aquí, por ejemplo, la combinación con inhibidores del punto de control y la manipulación genética es de gran importancia. El tratamiento combinado no sólo pretende aumentar el efecto, sino también prevenir cualquier resistencia.

Agonistas TLR-9, IL-2 y STING

En el campo de las sustancias mensajeras inmunogénicas, actualmente se están debatiendo los agonistas TLR-9, IL-2 y STING para la terapia tumoral intralesional. El más avanzado es el estudio de fase III ILLUMINATE-301, que está probando la combinación del inhibidor de los puntos de control ipilimumab y el agonista del TLR-9 tilsotolimod (IMO-2125) en pacientes con melanoma refractario al anti-PD1. Los primeros resultados se esperan para finales de año [6]. El agonista del TLR-9 SD-101 también se está investigando actualmente en combinación con el pembrolizumab en el melanoma maligno. En pacientes no pretratados con inmunoterapia, los primeros estudios muestran altas tasas de respuesta, independientemente del estado de PD-L1 [7].

Desgraciadamente, los agonistas de STING han resultado decepcionantes en varias entidades tumorales en los últimos años. Actualmente, existen algunos enfoques nuevos con sustancias activas que se supone que tienen un efecto más prolongado y estable: E7766, BMS986301 y GSK3745417. También se estudian principalmente en combinación con inhibidores del punto de control.

El principio activo bempegaldesleucina (NKTR-214), un análogo de la IL-2, en combinación con nivolumab, ya está aprobado en EE.UU. para el tratamiento intralesional del melanoma maligno. Actualmente se está llevando a cabo el correspondiente ensayo de fase III para comparar el tratamiento combinado y la monoterapia con nivolumab en pacientes con melanoma no tratados.

Virus oncolíticos

Los patógenos -sobre todo los virus oncolíticos- también se investigan hoy en día para el tratamiento intralesional de tumores cutáneos y metástasis. Se insertan ya sea por punción directa o guiada por ecografía de la lesión. Por ejemplo, el virus del herpes simple atenuado talimogene laherparepvec (T-VEC) está aprobado en Suiza desde 2016 para la monoterapia de melanomas no resecables con metástasis regionales o a distancia sin afectación visceral [8]. En el ensayo de fase III OPTiM, que incluyó a 2116 pacientes con melanoma, se observó una reducción del tamaño superior al 50% en el 64% de las lesiones tratadas, y se alcanzaron remisiones completas en el 47% de las lesiones tratadas directamente [9]. Sin embargo, el efecto del tratamiento fue localizado. Así, en las lesiones inmediatamente adyacentes pero no tratadas directamente, sólo se observó una reducción de tamaño superior al 50% en el 34% y remisiones completas en sólo el 22% de los casos. Los focos más distantes respondieron aún menos al tratamiento, siendo raras las reducciones de tamaño superiores al 50% con un 15% y las remisiones completas con un 9% [9].

Así pues, ya existen virus oncolíticos eficaces para el control local de tumores, pero aún no se ha demostrado un efecto sistémico relevante. Para lograrlo, se modifican genéticamente diversos virus y se combinan con agentes inmunoterapéuticos. En Heidelberg, por ejemplo, se está estudiando actualmente un virus oncolítico del sarampión modificado genéticamente que codifica para la IL-12 y, por tanto, se espera que alimente aún más la respuesta inmunitaria. Demostró ser potente en el modelo de ratón, y actualmente está previsto realizar un ensayo clínico de fase I/II que incluya tumores gastrointestinales avanzados con afectación hepática. El virus se introducirá en las metástasis hepáticas de forma guiada por ecografía. Una ventaja potencial es que los virus son un agente replicable y, por tanto, autopropagable. Si se cree a los expertos del 31º Congreso Alemán sobre Cáncer de Piel , algunas modificaciones de laboratorio llegarán a la clínica en los próximos años.

La administración intravenosa de virus oncolíticos para inducir un efecto sistémico es un tema recurrente de debate. Esto se tolera de forma diferente según el virus. Por ejemplo, la terapia con virus de la viruela provoca a veces efectos secundarios relevantes incluso cuando se administra localmente, mientras que el tratamiento sistémico con parvovirus suele tolerarse bien.

Fuente: Sesión 5 “Virus oncolíticos y otras opciones de terapia intralesional” presidida por S. Haferkamp y J. Landsberg, 31º Congreso Alemán de Cáncer de Piel, 09.09.2021

Literatura:

1. AWMF: S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des  Melanoms. Versión 3.3, 2020.
2. AGO: Directrices Mama, recidiva locorregional. Situación 2021.
3. Stratigos A, et al: Diagnóstico y tratamiento del carcinoma invasivo de células escamosas de la piel: directriz interdisciplinar europea basada en el consenso. Eur J Cancer. 2015; 51(14): 1989-2007.
4. Spratt DE, et al: Eficacia de la terapia dirigida a la piel para las metástasis cutáneas del cáncer avanzado: un metaanálisis. J Clin Oncol. 2014; 32(28): 3144-3155.
5. Melero I, et al: Administración intratumoral y orientación al tejido tumoral de las inmunoterapias contra el cáncer. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(9): 558-76.
6. www.clinicaltrials.gov (última consulta: 23.09.2021)
7. Ribas A, et al: SD-101 en combinación con pembrolizumab en melanoma avanzado: resultados de un estudio multicéntrico de fase Ib. Cancer Discov. 2018; 8(10): 1250-1257.
8. www.swissmedicinfo.ch (última consulta: 23.09.2021)
9. Andtbacka RH, et al: Patrones de respuesta clínica con talimogene laherparepvec (T-VEC) en pacientes con melanoma tratados en el ensayo clínico de fase III OPTiM. Ann Surg Oncol. 2016; 23(13): 4169-4177.

InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 37-39 (publicado el 27.10.21, antes de impresión).