Investigadores del ITEM Fraunhofer, la Facultad de Medicina de Hannover y la FAU de Erlangen-Nuremberg han descubierto una nueva vía reguladora que desempeña un papel crucial en la patogénesis de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La atención se centra en la proteína de unión al ARN Quaking y su interacción funcional con los microARN. Los análisis in silico e in vitro revelaron un nuevo eje regulador del micro ARN-506 y el temblor que contribuye a la patogénesis de la FPI. El estudio se publicó en Nature Scientific Reports. Estos hallazgos abren nuevas opciones de tratamiento para la FPI, por ejemplo con terapias de ARN o “moléculas pequeñas”.
En la fibrosis pulmonar idiopática, suele producirse una remodelación progresiva del tejido pulmonar de tipo conectivo sin una causa identificable debido a una reacción inflamatoria crónica. Los pacientes sufren cada vez más falta de aliento, que al principio sólo se produce con el esfuerzo, más tarde también en reposo. Es una enfermedad con un mal pronóstico de supervivencia y opciones terapéuticas limitadas. Con el objetivo de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas mejoradas para el tratamiento de la FPI y otras indicaciones fibróticas, el equipo de investigación dirigido por el Prof. Thomas Thum, jefe del Fraunhofer ITEM y director del Instituto de Estrategias Terapéuticas Moleculares y Traslacionales de la MHH, busca nuevos mecanismos y dianas moleculares.
Dirigirse a las proteínas de unión al ARN
Las proteínas de unión al ARN están especialmente en el punto de mira de los investigadores, ya que estas proteínas, tras unirse a diversos ARN celulares, llevan a cabo diversos procesos moleculares, como el empalme, el procesamiento, la localización y la traducción del ARN. Se sabe que las proteínas de unión al ARN tienen una función reguladora en la fibrosis cardiaca, donde contribuyen significativamente a la activación de los fibroblastos y a la cicatrización del tejido. De particular interés en este caso es la proteína de unión al ARN Quaking (QKI). Los investigadores descubrieron que el QKI se expresa significativamente menos en los pacientes con FPI que en las personas sanas. QKI podría ser una diana para la terapia de la FPI – la restauración terapéutica de la expresión de la proteína QKI podría ser relevante para ello. En su trabajo, el equipo de investigadores pudo demostrar que el QKI está regulado por el microARN-506 (miARN-506). “En nuestras investigaciones cardiovasculares, llevamos 15 años centrándonos en los microARN, que actúan como reguladores de la expresión de las proteínas. Ahora podemos trasladar este hallazgo a los pulmones: hemos podido identificar el micro ARN-506 como regulador del temblor”, afirma el Prof. Thum.
Los miARN identificados como reguladores de las proteínas QKI
Los miARN endógenos son ARN no codificantes cortos y muy conservados que desempeñan un papel importante en la compleja red de regulación de los genes. Regulan la expresión génica de forma muy específica a nivel postranscripcional: inhiben la expresión de proteínas al unirse a un ARNm diana específico en la región no traducida 3′. Para la terapia de la FPI, la inhibición de los miARN relevantes que regulan la expresión de QKI podría ser una estrategia elegante para restaurar la pérdida de expresión de la proteína QKI. El Prof. Thum y su equipo investigan actualmente inhibidores de miARN para el tratamiento de enfermedades cardiacas en fase de desarrollo preclínico o clínico tardío y planean aquí ampliar los candidatos prometedores a las indicaciones de la fibrosis pulmonar.
La combinación de análisis in silico e in vitro identifica nuevos reguladores de la FPI
Para explorar la posibilidad de una aplicación terapéutica de los miARN para restaurar la expresión de QKI en la FPI, los investigadores, en colaboración con el Dr. Meik Kunz de la FAU de Erlangen-Nuremberg, aplicaron un enfoque práctico de cribado in silico utilizando información de datos de múltiples fuentes y bioinformática de redes moleculares integradoras. La red generada sirvió de base para buscar in silico miARNs y fármacos candidatos que tengan el potencial de actuar como interruptores moleculares del interactoma QKI. Mediante experimentos in vitro, incluyendo fibroblastos de pulmón humano que modelan las interacciones QKI, los investigadores han confirmado la precisión de las predicciones computacionales. En colaboración con el Prof. Danny Jonigk, del Instituto de Patología de la MHH, se confirmaron los hallazgos de la represión de QKI en material pulmonar humano fibrótico. El objetivo ahora es utilizar los hallazgos para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos basados en terapias de ARN o moléculas sintéticas de bajo peso molecular, las llamadas “moléculas pequeñas”. Para ello, también se utilizarán secciones de precisión de tejido pulmonar humano, que los científicos del Fraunhofer ITEM ya utilizan desde hace tiempo para estudios preclínicos.
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