GLP-1-RA e inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes de tipo 2

La secreción de insulina de las células beta del páncreas está influida principalmente por el nivel de glucosa en la vena porta. Además, la secreción también está modulada por las llamadas incretinas. Tras la ingesta de alimentos, provocan un aumento de la liberación de insulina de forma dependiente de la glucosa.

Esto resulta especialmente evidente por el hecho de que la glucosa administrada por vía oral provoca una estimulación de la secreción de insulina de dos a tres veces mayor que la administrada por vía parenteral, a pesar del mismo aumento de los niveles de glucosa en sangre. Este fenómeno se denomina efecto incretina [1,2]. Las hormonas que se segregan en el intestino delgado en función de la ingesta de alimentos o del contenido en carbohidratos son las responsables de este efecto. Estas llamadas hormonas incretinas incluyen el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). La secreción de ambas hormonas es estimulada muy rápidamente por la ingesta de alimentos en cuanto éstos pasan del estómago al intestino delgado [1]. El efecto de la incretina está intacto en individuos sanos, pero es deficiente o inexistente en pacientes con intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y diabetes de tipo 2 [3].

Efecto de las incretinas

Las incretinas GIP y GLP-1 son hormonas peptídicas compuestas por 42 y 30/31 aminoácidos, respectivamente. Son liberados por las células epiteliales endocrinas del intestino delgado, las llamadas células K (GIP) y L (GLP-1) [1]. Las células beta del páncreas expresan receptores específicos para ambas incretinas en gran número. Las concentraciones plasmáticas elevadas de incretina estimulan la secreción de insulina [1].

Ambas hormonas aumentan la secreción de insulina inducida por la glucosa y no tienen ningún efecto hipoglucémico en ausencia de un estímulo de glucosa. El efecto dependiente de la glucosa del GLP-1 puede ser desacoplado por las sulfonilureas. Debido al riesgo resultante de hipoglucemia, las sulfonilureas no deben combinarse con agonistas de los receptores de GLP-1 [1].

Sin embargo, las dos hormonas incretinas GIP y GLP-1 difieren en aspectos importantes [1]: El GIP promueve la secreción de glucagón de las células alfa, el GLP-1 la inhibe. El GLP-1 también suprime el apetito, ralentiza el vaciado gástrico, conduce a una menor ingesta de alimentos y, en última instancia, a la pérdida de peso.

Mientras que el efecto del GIP se pierde casi por completo en la diabetes mellitus de tipo 2, el GLP-1 conserva su actividad estimuladora [1], razón por la cual el enfoque terapéutico se centra en el GLP-1 (Fig. 1).

Miméticos de la incretina: misma vía, efectos diferentes

Las hormonas incretinas son sustratos de la enzima dipeptidilpetidasa-4 (DPP-4), que escinde las incretinas en el plasma en pocos minutos, haciéndolas perder así su propiedad insulinotrópica. Se han desarrollado dos estrategias para prolongar la actividad insulinotrópica de las incretinas: la inhibición de la DPP-4 y los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1-RA) que son resistentes a la degradación por la DPP-4. Mientras que los inhibidores de la DPP-4 mantienen los niveles endógenos de hormonas incretinas esencialmente dentro del rango fisiológico, los AR de GLP-1 pueden provocar una estimulación suprafisiológica y sostenida de los receptores de GLP-1.

Los inhibidores de la DPP-4 tienen un efecto moderado sobre el control de la glucemia, se toleran bien, no afectan al peso y no aumentan el riesgo de hipoglucemia. Existen dos grupos de GLP-1-RA: por un lado, derivados peptídicos de la exendina-4, una glucoproteína del crustáceo Gila, y por otro, derivados modificados genéticamente del GLP-1 humano. Los GLP-1-RA tienen un efecto más potente que muchos antidiabéticos orales, mejoran el control del peso y no provocan hipoglucemia cuando se utilizan como monoterapia o en combinación con metformina [5].

Inhibidor de la DPP-4

Los inhibidores de la DPP-4 son sustancias de bajo peso molecular, disponibles por vía oral, que inhiben específicamente la actividad de la DPP-4. Esto aumenta de 2 a 3 veces las incretinas GLP-1 y GIP disponibles tras una comida.

Todos los inhibidores de la DPP-4 disponibles (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) reducen la HbA1c en una medida similar (0,5-0,8%). Los inhibidores de la DPP-4 tienen un peso neutro debido al pequeño aumento de la actividad del GLP-1 [5].

Agonistas del receptor GLP-1

Todos los AR de GLP-1 se unen específicamente al receptor de GLP-1 y estimulan la secreción de insulina en la célula beta de forma dependiente de la glucosa. Sin embargo, las distintas sustancias que se administran por vía subcutánea difieren en sus propiedades farmacocinéticas, especialmente en la semivida: los representantes de acción corta (exenatida, lixisenatida) tienen una semivida de unas 2-4 horas, los de acción larga de 13 horas (liraglutida) hasta 7-14 días (dulaglutida, exenatida ER, semaglutida), lo que permite una dosificación una vez por semana para estas últimas sustancias.

El efecto farmacodinámico también difiere entre los GLP-1-RA de acción corta y los de acción prolongada: Los GLP-1-RA de acción corta reducen la glucemia posprandial al retrasar el vaciado gástrico y activar la secreción de insulina. Los AR GLP-1 de acción prolongada reducen los niveles de glucosa en sangre en ayunas y posprandiales al activar la secreción de insulina y disminuir la de glucagón durante un periodo de tiempo más prolongado. El efecto sobre la glucemia posprandial puede ser menos prominente, posiblemente porque el efecto ralentizador sobre el vaciado gástrico se aplana un poco con el tiempo (taquifilaxia) [5].

En un metaanálisis realizado en 17 ensayos aleatorizados, los AR GLP-1 mostraron una reducción del 1-1,2% de la HbA1c en comparación con el placebo, siendo la semaglutida el AR GLP-1 más reciente que muestra una eficacia glucémica y una pérdida de peso potencialmente aún mayores en comparación con otros AR GLP-1 [5,20].

En general, los AR de GLP-1 de acción prolongada son más eficaces que los de acción corta para reducir la glucemia. Este es el caso de la exenatida, cuya reducción de la HbA1c es mayor con la formulación de una vez a la semana (exenatida ER [extended release]) que con la forma de acción corta de dos veces al día. En estudios comparativos de AR GLP-1 de acción prolongada una vez a la semana, la semaglutida redujo la glucemia y el peso más que la exenatida ER (SUSTAIN-3) o la dulaglutida (SUSTAIN 7) [5]. La forma oral diaria de semaglutida, recientemente aprobada, también ha demostrado reducir significativamente la HbA1c (hasta un -1,5%) y el peso (hasta -4,1 kg) [6].

Los GLP-1-RA también están disponibles en combinación con insulina (liraglutida/degludec y lixisenatida/glargina100), con el potencial de simplificar la terapia y minimizar los posibles efectos adversos de la insulina (hipoglucemia; aumento de peso) (tab. 1).

Efecto cardiovascular del GLP-1-RA

La seguridad cardiovascular se ha evaluado en 7 estudios de AR con GLP-1 en los que participaron más de 60 000 pacientes con diferentes poblaciones de pacientes y criterios de valoración. El estudio ELIXA (lixisenatida 10-20 µg/d s.c.) había incluido a pacientes con síndrome coronario agudo reciente. El estudio no mostró ningún aumento del criterio de valoración primario de 4 puntos MACE (acontecimientos cardiovasculares adversos mayores en términos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus cerebral no mortal, angina inestable), lo que demuestra la seguridad cardiovascular de la lixisenatida [5,7]. El estudio LEADER (liraglutida 1,8 mg/d s.c. frente a placebo) demostró no sólo la seguridad cardiovascular de la liraglutida, sino también una superioridad estadística sobre el placebo en la reducción de los MACE de 3 puntos (acontecimientos adversos graves relacionados con la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) debido principalmente a la reducción significativa de las muertes cardiovasculares. Además, la mortalidad por todas las causas disminuyó significativamente con la liraglutida [5,8]. A la hora de interpretar los estudios, es importante tener en cuenta que los pacientes de los grupos de tratamiento y placebo también fueron tratados con otros fármacos antidiabéticos como metformina e insulina, y que el diseño y la realización del estudio lograron un control glucémico equivalente en ambos grupos. Por tanto, los resultados cardiovasculares positivos del tratamiento con liraglutida no son consecuencia de un mejor control de la glucemia, sino un efecto adicional independiente.

Los resultados del estudio LEADER, el primer estudio de resultados cardiovasculares con un AR GLP-1, y del estudio EMPA-REG-OUTCOME, el primer estudio de resultados cardiovasculares con un inhibidor de SGLT2, inauguraron una nueva era en el tratamiento de la diabetes de tipo 2: fármacos antidiabéticos con reducción adicional del riesgo cardiovascular.

Posteriormente, se publicaron otros grandes ensayos clínicos que mostraban una reducción del riesgo cardiovascular con los análogos modernos del GLP-1:

En el ensayo SUSTAIN-6 (semaglutida 1×/semana 0,5 o 1 mg s.c.), la tasa de MACE de 3 puntos disminuyó principalmente por la reducción significativa de los ictus cerebrales, pero la tasa de muerte cardiovascular o de mortalidad por todas las causas no disminuyó [5,9]. En el ensayo PIONEER-6 de semaglutida oral 14 mg/día en pacientes cardiovasculares de alto riesgo, el punto final primario MACE de 3 puntos no fue significativamente inferior desde el punto de vista estadístico que en el grupo placebo; sin embargo, la muerte cardiovascular y la mortalidad por todas las causas se redujeron [4,10]. Como estudio pivotal para la forma oral, este estudio tuvo una duración más corta (16 meses) que los otros estudios (2-5,4 años) [5,7–12]. La dulaglutida 1×/semana 1,5 mg s.c. también redujo significativamente la tasa de MACE de 3 puntos en el estudio REWIND [5,11].

El estudio EXCSEL (Exenatida ER 1×/semana 2 mg s.c.) incluyó a pacientes con o sin enfermedad cardiovascular previa. El estudio demostró la no inferioridad con respecto al placebo y, por tanto, la seguridad cardiovascular, pero no se demostró la superioridad [5,10].

Se supone que una posible explicación de las diferencias en el beneficio cardiovascular dentro de la clase de sustancias de los GLP-1-RA radica en su estructura: el efecto cardioprotector de los GLP-1-RA con una base de exendina-4 (exenatida, lixisenatida) es menos pronunciado que el de los GLP-1-RA de origen humano [13].

Así, según una revisión sistemática con metaanálisis, los GLP-1-RA tienen un efecto cardioprotector general, además del efecto reductor de la glucemia. Además, reducen el riesgo de insuficiencia cardiaca y el deterioro de la función renal [13]. Estas propiedades hacen de esta clase de sustancias una terapia importante para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 [13]. Esta revisión sistemática con metaanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados (n=56.004) de los AR de GLP-1 disponibles en la actualidad demostró que los AR de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 redujeron la tasa de MACE de 3 puntos en un 12% (cociente de riesgo [HR]: 0,88; intervalo de confianza [KI]: 0,82-0,94) y reducir sus componentes individuales (muerte cardiovascular: HR 0,88 [KI 0,81–0,96]; Apoplejía cerebral: HR 0,84 [KI 0,76–0,93]; Infarto de miocardio: HR 0,91 [KI 0,84–1,00]). También reducen indirectamente el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardiaca a través de la reducción de los infartos de miocardio como precursores de la insuficiencia cardiaca (HR 0,91; CI 0,83-0,99). No se ha observado un aumento del riesgo de hipoglucemia grave, complicaciones pancreáticas o tumores tiroideos [13].

Por el contrario, los inhibidores de SGLT2 son también agentes antidiabéticos cardioprotectores. En un metaanálisis de los resultados cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2, la reducción del riesgo relativo de MACE fue del 11% con un NNT (número necesario a tratar) de 97 a lo largo de 3,3 años [15] (GLP-1-RA 12% y NNT=75 a lo largo de 3,2 años) [13]. El beneficio cardiovascular se produce antes con los inhibidores de SGLT2 y con mayor peso en la insuficiencia cardiaca que con los AR de GLP-1, lo que sugiere que las dos clases reducen el riesgo cardiovascular a través de mecanismos diferentes, teniendo los AR de GLP-1 un efecto potencialmente antiaterotrombótico. Una combinación de inhibidores de SGLT-2 y GLP1-RA tiene sentido fisiopatológico y los estudios iniciales sugieren que actúan de forma sinérgica [13,15]. Esta combinación también está recomendada por las últimas directrices internacionales y nacionales; sin embargo, en Suiza actualmente no la pagan automáticamente las compañías de seguros médicos.

En el caso de los inhibidores de la DPP-4, se demostró la seguridad cardiovascular en 5 estudios con casi 50.000 pacientes; sin embargo, no se pudo demostrar un beneficio cardiovascular adicional. Sin embargo, el estudio SAVOR-TIMI-53 indicó una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca con saxagliptina [5,16,17].

Tolerancia de los miméticos de la incretina

Los inhibidores de la DPP-4 se toleran bien y no tienen ningún efecto sobre el peso. No aumentan el riesgo de hipoglucemia a menos que se combinen con sulfonilureas. Los efectos secundarios más comunes notificados en los ensayos fueron síntomas inespecíficos como dolor de cabeza y nasofaringitis, que fueron igualmente frecuentes con el placebo [5].

Los efectos adversos del AR GLP-1 son principalmente de naturaleza gastrointestinal, especialmente náuseas seguidas de vómitos y diarrea, y se produjeron en el 10-50% de los pacientes de los ensayos. Estas quejas se debilitan con el aumento de la duración y el ajuste de la dosis. El riesgo de hipoglucemia es pequeño a menos que el GLP-1-RA se coadministre con fármacos inductores de hipoglucemia como las insulinas basales o las sulfonilureas.

Desde su introducción, siempre ha habido preocupación por los efectos negativos sobre el páncreas. Sin embargo, no había pruebas de la toxicidad pancreática de los inhibidores de la DPP-4 ni de los GLP-1-RA, ni de un mayor riesgo de pancreatitis ni de cáncer de páncreas [5].

Miméticos de la incretina e insuficiencia renal

La insuficiencia renal es una complicación microvascular frecuente de la diabetes tipo 2. Algunos inhibidores de la DPP-4 se excretan por vía renal y requieren un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Esto se aplica a la alogliptina, la sitagliptina, la saxagliptina y la vildagliptina. Una excepción es la linagliptina, que se excreta hepáticamente. Entre los AR de GLP-1, la exenatida y la lixisenatida se excretan por vía renal y no se recomiendan en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min [5]. La liraglutida, la dulaglutida y la semaglutida, en cambio, no se excretan por vía renal; la liraglutida puede administrarse también en caso de insuficiencia renal grave (TFGe ≥15 ml/min), la dulaglutida y la semaglutida no están sujetas a ningún límite. Así pues, los GLP-1-RA o los inhibidores de la DPP-4 son los agentes preferidos, aparte de la insulina, si la eGFR <45 ml/min/1,73 ^m2 [18].

Recomendaciones del SGED

En 2020, la Sociedad Suiza de Endocrinología y Diabetología actualizó sus recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con diabetes de tipo 2. El tratamiento no sólo se basa en el valor de HbA1c, sino también en las comorbilidades. Por lo tanto, además de aclarar tres situaciones clínicas (deficiencia de insulina, función renal, insuficiencia cardiaca), la combinación precoz de metformina con fármacos antidiabéticos con beneficios cardiovasculares demostrados, a saber, GLP-1-RA o inhibidores de SGLT2, es importante para la elección de una terapia adaptada al paciente y para evitar complicaciones cardiorrenales. (Fig.3). En pacientes con un riesgo cardiovascular de bajo a moderado, pueden utilizarse inhibidores de la DPP-4 o una insulina básica. Sin embargo, dado que el riesgo moderado, para la diabetes de tipo 2, significa pacientes <50 años con una duración de la diabetes <10 años sin factores de riesgo, se puede suponer que la mayoría de los pacientes tienen un riesgo significativamente mayor.

La recomendación de una combinación precoz de AR GLP-1 o inhibidor SGLT2 con metformina se ha incluido también en las directrices de otras sociedades profesionales, como la ADA (Asociación Americana de Diabetes) y la EASD (Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes) y la ESC (Sociedad Europea de Cardiología). Gracias a los beneficios de estos agentes antidiabéticos, la ESC ha ido más allá y ha recomendado el uso de AR GLP-1 o inhibidores de SGLT2 en algunas circunstancias como terapia de primera línea [21,22].

Conclusión

La diabetes de tipo 2 es una enfermedad progresiva. Hasta hace unos años, el tratamiento y la prevención de las complicaciones a largo plazo se limitaban al control de la glucemia. Con la introducción de los modernos fármacos antidiabéticos, entre ellos los agonistas del receptor GLP-1, se ha hecho posible lograr la cardioprotección además del control de la glucemia.

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