Los fármacos basados en GLP-1 cierran la brecha terapéutica

La OMS ha declarado que la obesidad es un problema de salud mundial y que la reducción de peso es una medida importante en la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2. Hasta hace poco, la cirugía bariátrica era a menudo la única forma de ayudar a los pacientes con obesidad grave a alcanzar su peso objetivo. Mientras tanto, la autorización de comercialización de la semaglutida y la liraglutida ha supuesto un gran avance en el campo de las opciones de tratamiento farmacológico de la obesidad, y los estudios sobre la tirzepatida demuestran que este agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 puede conseguir efectos aún mejores en términos de reducción de peso.

“La obesidad es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes de tipo 2”, informó el Prof. Dr. Baptist Gallwitz, subdirector del Departamento de Obesidad de la Universidad de Friburgo. Director médico del Hospital Universitario de Tubinga y miembro del consejo y portavoz de la Asociación Alemana de Diabetes (DDG) [1]. Se ha demostrado que existe una relación lineal entre el IMC y la prevalencia de diabetes tipo 2 (DMT2) en todos los grupos de edad [2]. Por lo tanto, tiene sentido abordar también la obesidad en relación con la prevención de la diabetes, subrayó el ponente [1]. En las últimas décadas, la prevalencia del sobrepeso y la obesidad ha aumentado en todo el mundo, convirtiéndose en un importante problema de salud pública. Los análisis epidemiológicos de los datos de 200 países muestran que la prevalencia de la obesidad en la población masculina aumentó del 3,2% al 10,8% en el periodo 1975-2014, mientras que la prevalencia de la obesidad en las mujeres aumentó del 6,4% al 14,9% en el mismo periodo [3]. > [4–6]La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica ahora la obesidad (IMC 30^kg/m2) como una enfermedad por derecho propio y es bien sabido que la obesidad mórbida es un factor de riesgo de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) . En la actualidad, la obesidad también es común en la infancia y la adolescencia, señaló el profesor Gallwitz, quien subrayó la importancia de encontrar formas de aplicar el tratamiento de la obesidad mórbida en una fase temprana [1]. Tras un largo periodo de sequía en el campo de las opciones terapéuticas farmacológicas, la introducción de los fármacos basados en el GLP-1 supuso un giro largamente esperado.

GLP-1 y GIP: hormonas intestinales con un amplio espectro de acción
El péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona peptídica que se produce en el intestino (células L del íleon y el colon) y desempeña un papel importante en el control del metabolismo de la glucosa. Además de estimular la secreción de insulina dependiente de la glucosa en el páncreas y mejorar la sensibilidad a la insulina, el GLP-1 provoca una reducción de los niveles de glucagón dependiente de la glucosa, un retraso del vaciado gástrico y una inhibición de la secreción de jugos gástricos.
El péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) se forma en las células K del duodeno y el yeyuno, se une a los receptores GIP de la membrana celular de las células beta pancreáticas y favorece así la liberación de insulina. En concentraciones más elevadas, el GIP también inhibe la actividad motora gástrica y la secreción de jugo gástrico. Como los receptores del GIP también se encuentran en el sistema nervioso central, se supone que el péptido tiene un efecto central sobre la sensación de apetito y saciedad.

a [12]

Reducción de peso con liraglutida, semaglutida o tirzepatida

En las recomendaciones de las sociedades especializadas europeas y norteamericanas, la reducción de peso ha ganado importancia en el tratamiento de la T2D en comparación con el pasado. [1,7]Según las directrices asistenciales nacionales alemanas para la T2D, el GLP-1-RA también se utiliza muy precozmente e independientemente de la _HbA1c, sobre todo en pacientes con enfermedad cardiovascular previa, con el fin de evitar complicaciones, explicó el profesor Gallwitz . En los estudios sobre diabetes y en la práctica clínica diaria, el GLP-1-RA mostró efectos muy favorables sobre la pérdida de peso. Mientras tanto, la liraglutida (Saxenda®) y la semaglutida (Wegovy®) también han superado los obstáculos de aprobación en el segmento de la obesidad. En algunos países, el agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 tirzepatida (nombre comercial CH: Mounjaro®) también ha recibido ya una ampliación de indicación para la obesidad, pero en Suiza la autorización se ha limitado hasta ahora** a la T2D [8]. La semaglutida y la tirzetida han demostrado hasta ahora la mejor eficacia en términos de reducción de peso, siendo los efectos de la tirzetida los más potentes debido a su doble agonismo. Además, se dispone de datos de estudios que atestiguan los efectos favorables de la semaglutida y la liraglutida en un hígado obeso. No se trataba sólo de parámetros sustitutivos, sino que podían detectarse cambios histológicos hepáticos, explicó el ponente [1].

** Estado de la información: 23.04.24

¿Una alternativa a la cirugía bariátrica?

Durante muchos años, la pérdida de peso inducida farmacológicamente de más del 10% a dosis tolerables parecía ser un obstáculo insalvable. En este contexto, los últimos resultados de la última generación de miméticos del GLP-1 son impresionantes. Tanto la semaglutida 2,4 mg como la tirzepatida redujeron el peso corporal en torno a un 15-20% en ensayos clínicos con un perfil de seguridad tolerable, como muestran los datos de los programas de estudio SURPASS y STEP [9]. En los estudios SURPASS, la tirzepatida se comparó con otros principios activos o con placebo a diferentes dosis (5 mg, 10 mg, 15 mg). Para mantener a raya los efectos secundarios gastrointestinales iniciales, se aumentó gradualmente la dosis de tirzepatida. Se demostró una reducción dependiente de la dosis del valor de _HbA1c y alrededor de un cuarto a un tercio de los pacientes con T2D tratados con tirzepatida lograron la remisión de la diabetes (_{=valor de} HbA1c normal). [14]En el estudio SURMOUNT 1, la tirzepatida logró una pérdida de peso dependiente de la dosis del 16% (5 mg), 21,4% (10 mg) y 22,5% (15 mg) en pacientes con sobrepeso sin diabetes durante un periodo de 72 semanas .

En resumen, las sustancias basadas en GLP-1 ofrecen unas posibilidades significativamente mejores que en el pasado de alcanzar el peso objetivo mediante un tratamiento farmacológico y pueden representar una alternativa para los pacientes obesos que desean evitar la cirugía con los riesgos que conlleva. Un índice de masa corporal (IMC) de ≥35 ^kg/m2 suele ser un requisito previo para la cirugía bariátrica. [10]En la actualidad, la gastrectomía en manga y el bypass gástrico (bypass gástrico en Y de Roux, RYGB) son los procedimientos bariátricos más utilizados . [11]La pérdida de peso conseguida con una RYGB oscila entre el 12% del peso inicial a los 6 meses y el 45% a los 3 años, con un rango de variación considerable debido, entre otras cosas, a las diferencias en las comorbilidades y los factores relacionados con el estilo de vida .

Congreso: Diabetologie grenzenlos

Literatura:

“Inkretine/Twinkretine en la terapia de la obesidad”, Prof. Dr. Baptist Gallwitz, Sesión V – Obesidad: actualización de la terapia 2024, Diabetologie grenzenlos, Múnich, 02/02/2024.
Chen Y, et al: Asociación del índice de masa corporal y la edad con la diabetes incidente en adultos chinos: Un estudio de cohortes basado en la población. BMJ Open 2018; 8: e021768. doi: 10.1136/bmjopen-2018-021768.
Ezzati M, et al: Tendencias en el índice de masa corporal de adultos en 200 países de 1975 a 2014: un análisis agrupado de 1698 estudios de medición basados en la población con 19-2 millones de participantes. The Lancet 2016; 387: 1377-1396.
Abdullah A, et al: La magnitud de la asociación entre el sobrepeso y la obesidad y el riesgo de diabetes: un metaanálisis de estudios prospectivos de cohortes. Diabetes Res Clin Pract 2010 ; 89(3): 309-319.
Guh DP, et al: La incidencia de comorbilidades relacionadas con la obesidad y el sobrepeso: una revisión sistemática y metaanálisis. BMC Public Health 2009; 9: 88.
Organización Mundial de la Salud: Obesidad: prevención y gestión de la epidemia mundial. Organización Mundial de la Salud, 2000. Serie de informes técnicos 894. Ginebra.
“Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes – Version 3”, www.leitlinien.de/themen/diabetes,(última consulta: 23 de abril de 2024)
Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acceso 23/04/2024)
Müller TD, Blüher M: Terapia de la obesidad: ¿serán las farmacoterapias la alternativa a la cirugía metabólica? [Tratamiento de la obesidad: ¿reemplazarán las farmacoterapias a la cirugía metabólica en el futuro?] Inn Med (Heidelb) 2023; 64(7): 629-635.
Ragavan S, et al: Pérdida de peso tras la cirugía bariátrica en personas con o sin síndrome metabólico: un estudio observacional comparativo de 5 años. J Clin Med 2024; 13: 256.
Wolfe BM, Kvach E, Eckel RH: Tratamiento de la obesidad: pérdida de peso y cirugía bariátrica. Circ Res 2016; 118(11): 1844-1855.
Flexikon, https://flexikon.doccheck.com,(último acceso 23/04/2024)
Pharmawiki, www.pharmawiki.ch,(último acceso 23/04/2024).
Jastreboff AM, et al: Investigadores de SURMOUNT-1. Tirzepatida una vez a la semana para el tratamiento de la obesidad. N Engl J Med 2022; 387(3): 205-216.
Ryan DH, et al: Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. Am Heart J 2020; 229: 61-69.