Reconocer y reducir los riesgos cardiopulmonares

Cada vez son más los estudios que demuestran que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen un mayor riesgo cardiovascular y que las exacerbaciones de la EPOC favorecen las complicaciones cardiacas graves. Una revisión publicada en Advances in Therapy en 2024 resume las pruebas disponibles, incluidos los estudios de tratamiento actuales que han investigado diversos tratamientos combinados inhalados con respecto a los resultados cardiovasculares y de otro tipo.

COPD ist durch eine Obstruktion der Atemwege und/oder ein nicht reversibles Lungenemphysem gekennzeichnet. Ausgangspunkt ist stets eine chronische Inflammation der Bronchien: überschiessende Entzündungsreaktionen können zu einer irreversiblen Schädigung der Lungenstruktur bis zur Zerstörung der Lunge führen. Meistens leiden COPD-Patienten unter einer oder mehreren Komorbiditäten, wobei kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) am häufigsten vorkommen [1]. Dass COPD mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht, bestätigte sich auch in einer grossen retrospektiven kanadischen Kohortenstudie, deren Ergebnisse 2023 veröffentlicht wurden [2]. Von ~5,8 Millionen ≥40-jährigen Erwachsenen ohne nachgewiesene CVD hatten 152 125 eine COPD. Nach Adjustierung bezüglich anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren, Komorbiditäten und weiterer Variablen stellte sich heraus, dass die MACE**-Rate bei COPD-Betroffenen um 25% höher war im Vergleich zu Personen ohne COPD (HR=1,25; 95%-KI: 1,23–1,27). Dies sei vergleichbar mit der Rate bei Diabetesbetroffenen, so die Studienautoren [3]. Daher wird bei COPD zu einer angemessenen kardiovaskulären Primärprävention geraten.

**MACE=evento cardiaco adverso mayor (complicación cardiaca grave)

Este tema fue abordado por el profesor Dave Singh, de Farmacología Clínica y Medicina Respiratoria de la Universidad de Manchester (Reino Unido) y sus colegas en una revisión publicada en 2024 [3]. Su trabajo se centra en explicar cómo influyen los síntomas y las exacerbaciones en el riesgo cardiovascular de la EPOC y cómo se puede contrarrestar con medidas terapéuticas.

Las comorbilidades, la eosinofilia sanguínea y una función pulmonar deficiente aumentan el riesgo de una exacerbación en la EPOC [4]. Síntomas como el aumento de la disnea y la tos productiva frecuente son predictores del riesgo de una exacerbación posterior. [36]En un estudio de cohortes observacional retrospectivo, alrededor de la mitad de los pacientes con una puntuación ≥3 en la escala de disnea del MRC (Consejo de Investigación Médica) experimentaron una exacerbación en los 12 meses siguientes . [37,38]En un estudio observacional prospectivo, los pacientes con EPOC con tos productiva frecuente al inicio tenían el doble de riesgo de ser hospitalizados debido a una exacerbación en los 12 meses siguientes y un 39% más de riesgo de sufrir un acontecimiento cardiovascular o respiratorio adverso grave durante el periodo de seguimiento de tres años .

Las exacerbaciones aumentan el riesgo de ECV

Descripciones de los pacientes como “empeoramiento, frío, restricción, mayor uso de aerosoles” deben alertar a los médicos tratantes, ya que suelen ser indicios de una exacerbación [4]. [5,6]Los datos del estudio muestran que las exacerbaciones aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y que este riesgo puede persistir hasta un año . En un estudio de cohortes retrospectivo realizado en Canadá, el 43,4% de 1.42.787 pacientes con EPOC (edad media de 68,1 años) sufrieron al menos una exacerbación en un periodo de observación de 64 meses. El riesgo de riesgo (HR) ajustado de muerte por cualquier causa u hospitalización por síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca, arritmia o isquemia cerebral fue de 15,86 (IC 95%: 15,17-16,58) entre 1 y 7 días después de una exacerbación y se mantuvo elevado hasta 1 año [7]. [7–9]En las diferentes cohortes, se produjo un aumento significativo del riesgo de ^eventos cardiovasculares ^mayores$ o muerte en los primeros 7 días tras una exacerbación grave (^{HR ajustado&} de 15,84 a 48,57) y esto persistió durante más de un año, o hasta 6 meses después de una exacerbación moderada . [10]Estos hallazgos también están respaldados por un análisis post hoc del estudio IMPACT, que informó de que el riesgo global de eventos cardiovasculares era mayor en las exacerbaciones moderadas y graves y se mantenía elevado hasta 30 días después de la exacerbación, incluso en pacientes con bajo riesgo cardiovascular .

^$ Síndrome coronario agudo, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca e ictus isquémico

^y HR 15,84; 95%-CI 15,26-16,45 a HR 48,57; 95%-CI 36,88-63,96

Estudio ETHOS: aleatorización según el recuento de eosinófilos
En el estudio ETHOS (Eficacia y seguridad de la terapia triple en la enfermedad pulmonar obstructiva), se investigó la terapia triple durante un periodo de 52 semanas. >Los 8500 pacientes incluidos fueron aleatorizados estratificados según los siguientes criterios:

– Antecedentes de exacerbaciones (1 o ≥2 exacerbaciones moderadas o graves)

<- _FEV1 tras broncodilatación (objetivo del 25 al 50% o del 50 al 65%)

<- Recuento de eosinófilos en sangre ( 150 o ≥150^células/mm3)

– País de contratación

a [4,26]

Tratamiento farmacológico multidisciplinar adaptado al riesgo

[11,12]La última actualización de la GOLD aboga por un enfoque multidisciplinar del tratamiento de la EPOC . Hay que reforzar la cooperación entre los médicos de atención primaria y los especialistas de las disciplinas respiratoria y cardiológica.

[34,35]Datos recientes del mundo real sugieren que iniciar la triple terapia en los 30 días siguientes a una exacerbación es mejor para reducir el riesgo de una futura exacerbación en comparación con una intervención tardía (31-180 ó 181-365 días) . Singh et al. discuten diversos estudios de tratamiento en su revisión y señalan que, a la hora de interpretar los resultados de los estudios de tratamiento, deben tenerse en cuenta las características de los pacientes de los colectivos estudiados [3]. [13–15]Por ejemplo, en el estudio FLAME, la terapia dual con LAMA/LABA se asoció a una reducción de las exacerbaciones en comparación con una combinación dual de corticosteroides inhalados (CSI)/LABA, mientras que en los estudios IMPACT y ETHOS, la terapia dual con CSI/LABA se asoció a una reducción más significativa de las exacerbaciones en comparación con la combinación LAMA/LABA . Estas diferencias pueden explicarse por el hecho de que los pacientes con un mayor riesgo de exacerbaciones se incluyeron en IMPACT y ETHOS que en FLAME, según Singh et al. [3,13–16].

¿Qué terapia de inhalación para qué pacientes?

Singh et al. [3,16]citar pruebas que demuestren cómo las terapias inhaladas pueden proporcionar protección cardiopulmonar . En consecuencia, los CSI pueden reducir la inflamación en los pulmones y los broncodilatadores reducen la resistencia de las vías respiratorias y la hiperinsuflación, mejorando así la capacidad inspiratoria (Fig. 1) [10, 17-19]. [21,22]Tanto los CSI como los broncodilatadores pueden mejorar la adaptación de la ventilación y la perfusión, dando lugar a una menor hipoxemia . [23,24]Estos componentes de la terapia triple han mostrado una reducción de las exacerbaciones en diversos estudios, y el beneficio global de los CSI parece ser mayor en los pacientes con alto riesgo de exacerbaciones .

FULFIL e IMPACT: La terapia triple con furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol se investigó en el estudio FULFIL de 24 semanas y en el estudio IMPACT de 52 semanas. [14,15]El estudio FULFIL halló una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones moderadas o graves con la terapia triple en comparación con CSI/LABA, y el estudio IMPACT cumplió su objetivo primario de reducir las exacerbaciones moderadas o graves con la terapia triple en comparación con LAMA/LABA e CSI/LABA .

[15,26,27]ETHOS y KRONOS: En los estudios KRONOS de 24 semanas y ETHOS de 52 semanas se investigó la eficacia de una terapia triple diferente (budesonida/glicopirrolato/fumarato de formoterol) en comparación con las terapias duales correspondientes . [27]En el estudio KRONOS, la terapia triple mostró una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones moderadas o graves en comparación con LAMA/LABA . [27]El 74,4% de la población no tuvo exacerbaciones moderadas o graves documentadas en los 12 meses anteriores al estudio . [15]Otros efectos de esta triple terapia sobre la tasa de exacerbaciones se demostraron en el estudio ETHOS, que cumplió su objetivo primario de reducir el riesgo de exacerbaciones moderadas o graves en comparación con LAMA/LABA e ICS/LABA .

TRILOGY, TRINITY y TRIBUTE: [28–30] Del mismo modo, en los tres estudios de 52 semanas TRILOGY, TRINITY y TRIBUTE, se observó una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones moderadas o graves con la terapia triple (beclometasona dipropionato/glicopirronio/formoterol fumarato) en comparación con CSI/LABA o LAMA- o LAMA/LABA .

[31–33]Los análisis post hoc de los estudios IMPACT y ETHOS mostraron una mayor reducción del riesgo de exacerbación con la triple terapia en los pacientes con un recuento de eosinófilos ≥100 células/μl .

Literatura:

“Los pacientes con EPOC corren especial riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares”, www.ogp.at/blog/copd-patientinnen-durch-herz-kreislauf-erkrankungen-besonders-gefaehrdet,(última consulta: 08/05/2024)
Maclagan LC, et al: Cuantificación de la EPOC como factor de riesgo de enfermedad cardiaca en una cohorte de prevención primaria. European Respiratory Journal 2023; DOI: 10.1183/13993003.02364-2022
Singh D, et al: Implicaciones del riesgo cardiopulmonar en el tratamiento de la EPOC: una revisión narrativa. Adv Ther 2024 abr 25. doi: 10.1007/s12325-024-02855-4.
“Lo último en EPOC – ¿Qué ve el especialista?”, PD Dr med. habil. Christian Geßner, Actualización para médicos generalistas, 08-09 de marzo de 2024, Leipzig.
Kunisaki KM, et al: Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y acontecimientos cardíacos. Un análisis de cohortes post hoc del ensayo clínico aleatorizado SUMMIT. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198: 51-57.
Goto T, et al: Incidencia de evento cardiovascular agudo tras exacerbación aguda de EPOC. J Gen Intern Med 2018; 33: 1461-1468.
Hawkins NM, et al: Aumento de los riesgos cardiovasculares a largo plazo tras la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Heart 2024 . https://doi.org/10.1136/heartjnl-2023-323487.
Vogelmeier C, et al: Mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves tras las exacerbaciones de la EPOC: un estudio de cohortes con múltiples bases de datos. Eur Respir J 2023;62:PA3013 (Resumen).
Swart KMA, et al: Riesgo de eventos cardiovasculares tras una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: resultados del estudio de cohortes EXACOS-CV utilizando la Red de Datos PHARMO en los Países Bajos. Respir Res 2023; 24: 293.
Dransfield MT, et al: Riesgo dependiente del tiempo de acontecimientos cardiovasculares tras una exacerbación en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: análisis post hoc del ensayo IMPACT. J Am Heart Assoc 2022; 11: e024350.
Shrikrishna D, et al: Exacerbación de la carga de la enfermedad cardiovascular: ¿cómo podemos abordar el riesgo cardiopulmonar en individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica? Eur Heart J. 2024; 45: 247-249.
Agusti A, et al: DOCUMENTO GOLD EPOC 2023: una breve actualización para cardiólogos en ejercicio. Clin Res Cardiol 2023; 2023: 1-10.
Wedzicha JA, et al: Indacaterol-glicopirronio frente a salmeterol-fluticasona para la EPOC. N Engl J Med. 2016;374: 2222-2234.
Lipson DA, et al: Terapia triple con un solo inhalador una vez al día frente a terapia dual en pacientes con EPOC. N Engl J Med 2018; 378: 1671-1680.
Rabe KF, et al: Terapia inhalada triple a dos dosis de glucocorticoides en la EPOC de moderada a muy grave. N Engl J Med 2020; 383: 35-48.
16 Pullen R, et al: Estándares de calidad CONQUEST: para la iniciativa de colaboración en la mejora de la calidad para alcanzar la excelencia en los estándares de atención de la EPOC. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2021; 16: 2301-2322.
Celi A, et al: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: del alivio de los síntomas a la reducción de la mortalidad. Ther Adv Chronic Dis 2021; 12: 20406223211014028.
Hohlfeld JM, et al: Efecto de la desinflamación pulmonar con indacaterol más glicopirronio sobre el llenado ventricular en pacientes con hiperinsuflación y EPOC (CLAIM): un ensayo doble ciego, aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y unicéntrico. Lancet Respir Med 2018; 6: 368-378.
O’Donnell DE, Webb KA, Neder JA: Hiperinsuflación pulmonar en la EPOC: aplicación de la fisiología a la práctica clínica. COPD Res Pract 2015; 1: 4.
García-Río F: Hiperinsuflación pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: relevancia clínica y terapéutica. BRN Rev 2020; 6: 67-86.
Hwang HJ, et al: Evaluación de los cambios en la ventilación regional con xenón, la perfusión y el desajuste ventilación-perfusión mediante tomografía computarizada de doble energía tras el tratamiento farmacológico en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: análisis visual y cuantitativo. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2019; 14: 2195-203.
Singh D, et al: Efecto del indacaterol/glicopirronio sobre la ventilación y la perfusión en la EPOC: un ensayo aleatorizado. Respir Res 2022; 23: 26.
Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD). Informe 2024 sobre la estrategia mundial para el diagnóstico, la gestión y la prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. https://goldcopd.org/2024-gold-report. Accessed 5 Jan 2024.
Halpin DM, et al: El efecto de los antecedentes de exacerbación en los resultados del ensayo IMPACT. Eur Respir J 2020; 55: 1901921.
Lipson DA, et al: Ensayo FULFIL: triple terapia una vez al día para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 438-446.
26 Martinez FJ, et al: Reducción de la mortalidad por todas las causas en el ensayo ETHOS de budesonida/glicopirrolato/formoterol para la EPOC: un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de grupos paralelos. Am J Respir Crit Care Med. 2020;203:553-64.
Ferguson GT, et al: Terapia triple con budesonida/glicopirrolato/fumarato de formoterol con tecnología de administración en co-suspensión frente a terapias duales en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (KRONOS): un ensayo controlado aleatorizado de fase 3, doble ciego, de grupos paralelos y multicéntrico. Lancet Respir Med 2018; 6: 747-758.
Vestbo J, et al: Terapia triple extrafina con inhalador único frente a terapia con antagonistas muscarínicos de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (TRINITY): un ensayo doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado. Lancet 2017; 389: 1919-1929.
Singh D, et al: Terapia triple con un solo inhalador frente a terapia con corticosteroides inhalados más agonistas β2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (TRILOGY): un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos. Lancet 2016; 388: 963-973.
Papi A, et al: Terapia triple inhalada extrafina frente a terapia broncodilatadora dual en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (TRIBUTE): un ensayo doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado. Lancet 2018; 391: 1076-1084.
Bafadhel M, et al: Predictores del riesgo de exacerbación y respuesta a la budesonida en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un análisis post hoc de tres ensayos aleatorizados. Lancet Respir Med 2018; 6: 117-126.
Pascoe S, et al: Eosinófilos en sangre y respuesta al tratamiento con terapia combinada triple y dual en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: análisis del ensayo IMPACT. Lancet Respir Med 2019; 7: 745-756.
Bafadhel M, et al: Beneficios de la budesonida/glicopirronio/formoterol fumarato dihidrato en las exacerbaciones de la EPOC, la función pulmonar, los síntomas y la calidad de vida en todos los rangos de eosinófilos en sangre: un análisis post hoc de los datos de ETHOS. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2022; 17: 3061-3073.
Strange C, et al: Exacerbations and Real-World Outcomes After Single-Inhaler Triple Therapy of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate, Among Patients with COPD: Results from the EROS (US) Study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2023; 18: 2245-2256.
Ismaila AS, et al: Beneficio del inicio rápido de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol (FF/UMEC/VI) en monoinhalador en pacientes con EPOC en Inglaterra tras una exacerbación: un estudio de cohortes retrospectivo. Respir Res 2023; 24: 229.
[Müllerová H, et al: Factores de riesgo de las exacerbaciones agudas de la EPOC en una población de atención primaria: un estudio de cohortes observacional retrospectivo. BMJ Open 2014; 4: e006171. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-006171.
Hughes R, et al: Tos productiva frecuente: carga sintomática y riesgo futuro de exacerbación entre los pacientes con asma y/o EPOC del estudio NOVELTY. Respir Med 2022; 200: 106921.
Rapsomaniki E, et al: La tos productiva frecuente se asocia a un mayor riesgo de resultados cardiopulmonares en una cohorte real de pacientes con EPOC (estudio NOVELTY). Eur Respir J 2023; 62(Suppl. 67):PA1928 (Resumen).