Terapia del cáncer independiente de la entidad: ¿Un vistazo al futuro?

Desde 2020, se han aprobado en Suiza dos inhibidores de la TRK para el diagnóstico de tumores, es decir, independientemente de la entidad tumoral. Son para el tratamiento de cualquier tumor sólido con fusiones del gen NTRK, por lo que podrían desempeñar un papel pionero en la política reguladora, y ayudar en particular a quienes padecen cánceres poco frecuentes. 

Con el larotrectinib y el entrectinib se dispone ahora en Suiza de dos sustancias que pueden utilizarse independientemente de la entidad tumoral, es decir, “tumor-agnósticamente” [1]. Ambos agentes son inhibidores de las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK). El requisito previo para su uso es la detección de una fusión del gen NTRK (receptor tirosina quinasa neurotrófico). Aunque estas fusiones genéticas son raras, se producen en un gran número de tumores, y ahora se pueden atacar. La situación de los datos es prometedora tanto para el entrectinib como para el larotrectinib, ambas sustancias han demostrado ser eficaces y tolerables en diversos estudios [2-7]. Así pues, no sólo están cobrando importancia las pruebas para detectar fusiones del gen NTRK, sino que también podría soplar un nuevo viento en la política de aprobación y estudio. Un viento que aleja el foco de las entidades tumorales y lo dirige hacia objetivos moleculares, potencialmente entre entidades.

TRK, NTRK: ¿Quién es quién?

Las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK) son indispensables para la función del sistema nervioso. Entre otras cosas, regulan la fuerza sináptica y la plasticidad e influyen en la diferenciación de las neuronas. Sin embargo, la fusión del gen subyacente a la proteína TRK, el gen NTRK (receptor tirosina cinasa neurotrófico), con otro gen es problemática. Esto puede provocar cáncer. Curiosamente, el potencial oncogénico es independiente del otro gen con el que se haya producido la fusión. Provoca la hiperactividad de la NTRK y la producción de proteínas de fusión TRK oncogénicas y anómalas, que se consideran fuertes impulsoras de diversas enfermedades tumorales [8].

Para ser precisos, existen tres genes que codifican las quinasas receptoras de tropomiosina – y en consecuencia, también existen tres quinasas receptoras de tropomiosina diferentes: TRKA, TRKB y TRKC [8]. Los tres son inhibidos tanto por el larotrectinib como por el entrectinib. Esta inhibición debería ralentizar el crecimiento de los tumores de fusión TRK. Un plan que parece estar funcionando, según los datos actuales. En general, las fusiones del gen NTRK son poco frecuentes y, sin embargo, son muy comunes en algunos tipos de tumores raros. Aproximadamente entre el 0,2% y el 18% de todos los tumores sólidos están afectados (Tab. 1) [9]. Casi patognomónicas son las proteínas de fusión TRK aberrantes para los carcinomas de glándulas salivales secretoras y los fibrosarcomas infantiles, entre otros [8].

Los principios activos bajo el microscopio

El entrectinib, al igual que el larotrectinib, está dirigido principalmente contra la TRK, pero existen diferencias tanto en los objetivos como en la aprobación. Mientras que el primer larotrectinib aprobado inhibe exclusivamente la TRK, el entrectinib ataca dianas adicionales como la proteína tirosina quinasa ROS1 y la quinasa del linfoma anaplásico ALK [1]. En consecuencia, el entrectinib también está aprobado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico ROS1-positivo. Ambas sustancias pueden utilizarse de forma independiente en tumores sólidos con fusión del gen NTRK sin mutación conocida de resistencia a NTRK. Los requisitos previos son una situación avanzada, no resecable y la falta de alternativas. Mientras que el entrectinib del 12 años, el larotrectinib ya es accesible para los pacientes más jóvenes [1].

En un análisis conjunto de varios estudios, se investigó la eficacia y tolerabilidad del entrectinib en 54 pacientes adultos con tumores de fusión TRK parcialmente pretratados [2]. Entre otros, los sarcomas, el CPNM, los tumores de mama y de tiroides estaban representados en la población; en total, la evaluación incluyó 10 entidades diferentes y 19 tipos histológicos. Una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 57% y una duración media de la respuesta (DoR) del 10 meses observados. La supervivencia global (SG) fue de 21 meses, la supervivencia sin progresión (SLP) de 11,2 meses. Los pacientes no tratados previamente parecen tener la mayor probabilidad de respuesta, en torno al 80% [4]. Los datos publicados en el Congreso ESMO 2020 también hacen albergar esperanzas, ya que sugieren eficacia en las metástasis del SNC [5].

La aprobación del larotrectinib se basa en los datos agrupados de tres ensayos. En total, el principio activo se ha utilizado para el tratamiento de más de 20 entidades, incluidos sarcomas, fibrosarcomas infantiles, tumores de tiroides y glándulas salivales y carcinomas de pulmón. Un análisis publicado en el Congreso ESMO 2020, que incluyó 175 pacientes incluidos, muestra una respuesta rápida y sostenida [6]. La ORR de la población general fue del 78%, y los pacientes pediátricos respondieron especialmente bien al tratamiento, con una ORR del 92%. Los pacientes con metástasis cerebrales también respondieron a la terapia con una ORR del 71%. La mediana de la SLP fue de 36,8 meses. En la Reunión Anual de la ASCO de este año, se presentaron recientemente nuevos datos con una mediana de seguimiento más larga de 22,3 meses y de uno a 206 Conjunto de datos ampliado de pacientes presentado [10]. La ORR se mantuvo en el 75%, la de los pacientes con metástasis cerebrales en el 73%. La mediana de la duración de la respuesta fue de 49,3 meses, la mediana de la SLP 35,4 meses. Los datos de supervivencia global siguen siendo inmaduros, con una tasa de supervivencia global a 3 años del 77%. En la reunión anual de la ASCO también se publicaron datos prometedores -aunque todavía muy incipientes- específicamente sobre tumores primarios del SNC y carcinomas de pulmón con fusión del gen NTRK [11,12].

En general, ambas sustancias han demostrado ser bien toleradas, produciéndose la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas al fármaco en aproximadamente el 2% de los casos [2,10]. Los efectos secundarios graves más frecuentes son las citopenias, como la anemia y la neutropenia, y las elevaciones hepáticas. Además, ambos agentes provocan a veces un gran aumento de peso, efectos secundarios gastrointestinales, fatiga y mialgias [1].

De oportunidades y retos

A pesar de toda la euforia, hay que tener en cuenta que los estudios pivotales tanto para el larotrectinib como para el entrectinib se realizaron sin controles, es decir, con un solo brazo. La razón: la absoluta rareza de los tumores de fusión NTRK. En un intento de aumentar la significación de los hallazgos anteriores sobre la eficacia del larotrectinib, se utilizó el denominado “índice de modulación del crecimiento” (IMC). Esto describe la relación entre la SLP bajo larotrectinib y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento bajo la terapia anterior para cada paciente individual – en cierto sentido, los pacientes sirven así como su propio control. Por definición, la actividad clínicamente relevante está presente a partir de un GMI de 1,33. Los resultados actualizados del análisis se presentaron en la reunión anual de la ASCO de este año [13]. El 74% de los pacientes presentaban un GMI ≥1,33. Este resultado fue independiente de la línea de terapia en la que los participantes en el estudio recibieron larotrectinib. En consecuencia, el uso de larotrectinib se consideró superior a la línea de terapia anterior en casi tres cuartas partes de los casos, y por tanto extremadamente eficaz.

Todavía existe una gran incertidumbre en el ámbito de las pruebas. ¿Quién debe someterse a las pruebas de detección de fusiones del gen NTRK? Según la aprobación del diagnóstico del tumor, la respuesta debería ser: ¡Todos! Sin embargo, como esto no es ni factible ni financieramente viable, hay que encontrar aquí un consenso clínicamente aplicable y equitativo. En general, los pacientes con patología avanzada y sin un impulsor molecular conocido se benefician de las pruebas. Esto se debe a que, en los casos en los que, por ejemplo, está presente una mutación ALK, ROS o BRAF, existen, por un lado, otras opciones terapéuticas y, por otro, la probabilidad de una mutación NTRK relevante es baja. Si, como en el CPNM, las pruebas de panel ya se realizan de forma rutinaria, puede que en el futuro merezca la pena incluir la NTRK en el análisis. La conclusión sigue siendo que es importante familiarizarse con el panorama genético de las distintas entidades, más aún teniendo en cuenta el fenómeno relativamente nuevo de las aprobaciones de diagnósticos tumorales. Por supuesto, las pruebas son especialmente útiles cuando los genes de fusión NTRK se dan con mayor frecuencia, como en los tumores de las glándulas salivales o los fibrosarcomas infantiles.

Además del entrectinib y el larotrectinib, hay otros inhibidores de la TRK en desarrollo. Entre ellos se encuentran el VMD-928, un fármaco que se dirige específicamente contra la TRKA y que se está probando actualmente en fase II, y el LOXO-195 [14]. Sin embargo, no sólo los inhibidores de la TRK son adecuados para aplicaciones de diagnóstico tumoral, como demuestra la aprobación independiente de la entidad del inhibidor del punto de control pembrolizumab en EE UU. En particular, los pacientes con enfermedades raras podrían beneficiarse cada vez más de este enfoque en el futuro.

Literatura:

1. Información sobre medicamentos de Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (último acceso 17.07.2021)
2. Doebele RC, et al: Entrectinib en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos positivos a la fusión NTRK: análisis integrado de tres ensayos de fase 1-2. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 271-282.
3. Dziadziuszko R, et al: Análisis integrado actualizado de la eficacia y la seguridad del entrectinib en el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con fusión ROS1 positiva. J Clin Oncol. 2021; 39(11): 1253-1263.
4. Liu SV, et al: Entrectinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) positivo para ROS1/fusión o tumores sólidos positivos para NTRK/fusión: Análisis de la respuesta según la línea de tratamiento. Resumen 540P, Congreso Virtual de la ESMO 2020.
5. John T, et al: Eficacia intracraneal del entrectinib en pacientes con tumores sólidos positivos para la fusión NTRK y metástasis en el SNC de base. Resumen 364O, Congreso Virtual de la ESMO 2020.
6. McDermott R, et al: Beneficios para la supervivencia del larotrectinib en un conjunto de datos integrado de pacientes con cáncer de fusión TRK. Resumen 1955P, Congreso Virtual de la ESMO 2020.
7. Italiano A, et al: Índice de modulación del crecimiento (IMC) del larotrectinib frente a tratamientos sistémicos previos en pacientes con cáncer de fusión TRK. Resumen 542P, Congreso Virtual de la ESMO 2020.
8. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A: Los cánceres positivos a la fusión NTRK y la terapia con inhibidores de la TRK. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731-47.
9. Solomon JP, et al: Detección de la fusión NTRK en múltiples ensayos y 33.997 casos: implicaciones diagnósticas y escollos. Mod Pathol. 2020; 33(1): 38-46.
10. Hong DS, et al: Eficacia y seguridad a largo plazo del larotrectinib en un conjunto de datos integrado de pacientes con cáncer de fusión TRK. Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3108.
11. Perreault S, et al: Eficacia y seguridad del larotrectinib en pacientes adultos y pediátricos con tumores primarios del sistema nervioso central positivos para la fusión de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK). Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 2002.
12. Lin JJ, et al: Eficacia y seguridad a largo plazo del larotrectinib en pacientes con cáncer de pulmón positivo para la fusión TRK. Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 9109.
13. Hong DS, et al: Comparación intrapaciente de los ensayos clínicos con larotrectinib en el cáncer de fusión TRK: Un conjunto de datos ampliado. Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3114.
14. Chung V, et al: Primer estudio en humanos del VMD-928, un inhibidor selectivo alostérico oral de TrkA dirigido a la sobreexpresión de la proteína TrkA, en pacientes con tumores sólidos o linfoma. Revista de Oncología Clínica. 2021; 39(15_suppl): 3081.
15. Stransky N, et al.: El panorama de las fusiones de quinasas en el cáncer. Comunicaciones de la naturaleza. 2014; 5: 4846.
16. Bourgeois JM, et al: La detección molecular de la fusión génica ETV6-NTRK3 diferencia el fibrosarcoma congénito de otros tumores infantiles de células fusiformes. Revista Americana de Patología Quirúrgica. 2000; 24(7): 937-946.
17. Wu G, et al: El paisaje genómico del glioma pontino intrínseco difuso y del glioma pediátrico no troncoencefálico de alto grado. Nature Genetics. 2014; 46(5): 444-450.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(4): 39-40