Con el rápido desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer altamente eficaces, como los inhibidores de los puntos de control, surge inevitablemente un espectro ampliado de efectos secundarios de las terapias oncológicas. El uso creciente de la inmunoterapia exige conocer estos efectos adversos potenciales y también las estrategias para su gestión. Mientras se va conociendo poco a poco el abanico, el alcance y la frecuencia de los efectos secundarios con un uso más amplio fuera de los ensayos, se prueban con diligencia métodos para su profilaxis y terapia.
El sistema inmunitario funciona en un frágil equilibrio de respuesta inmunitaria y tolerancia. Sólo así se puede evitar una respuesta inmunitaria excesiva a los autoantígenos y, por tanto, la destrucción de las células del propio organismo, con una defensa suficiente contra las infecciones. Existen varios mecanismos para mantener el equilibrio, como la selección positiva y negativa en el timo o las moléculas coinhibidoras en la célula T. Estas moléculas coinhibidoras también incluyen las dianas conocidas de la inmunoterapia PD-1 y CTLA-4. Interferir con un mecanismo tan bien establecido es arriesgado y, por desgracia, a menudo no queda sin consecuencias negativas, aunque permita una terapia contra el cáncer altamente eficaz.
¿Cuáles son los efectos secundarios inmunomediados más comunes?
La piel, el colon y el hígado se ven especialmente afectados por la autoinmunidad que puede desencadenar la terapia con inhibidores de los puntos de control. Por desgracia, los efectos adversos no se limitan a estos órganos, sino que también pueden producirse en muchas otras partes del cuerpo (resumen 1) . También se observan con frecuencia efectos neurológicos como debilidad muscular o parestesia. Además, existen efectos sobre el sistema endocrino que, según el Prof. Dr. med. Robert Zeiser del Hospital Universitario de Friburgo, a menudo se manifiestan de forma inespecífica y se producen, por ejemplo, en forma de fatiga o dolores de cabeza. Estos síntomas concomitantes, como la insuficiencia tiroidea o hipofisaria, tendrían una posición especial en el sentido de que casi siempre son irreversibles, a diferencia de la mayoría de los demás efectos de la inmunoterapia.
En la secuencia temporal característica de los efectos adversos, la afectación colónica con diarrea y colitis sigue a los efectos dérmicos, que para el ejemplo del ipilimumab se presentan con mayor frecuencia entre cinco y seis semanas después del inicio de la terapia. La hepatotoxicidad y los efectos secundarios endocrinos suelen desarrollarse más tarde en el curso. Sin embargo, el profesor Zeiser hace hincapié en la variabilidad de estos valores.
En una comparación del principio activo ipilimumab dirigido contra CTLA-4 y el pembrolizumab dirigido contra PD-1 en pacientes con melanoma, se demostró que la diarrea y el prurito en particular se producían con una frecuencia significativamente mayor durante la terapia con ipilimumab [1]. Por otro lado, el pembrolizumab obtuvo peores resultados en las áreas de fatiga, astenia y artralgia. Los pacientes tratados con ipilimumab se vieron afectados por una toxicidad de mayor grado en algo menos del 20%, mientras que los que recibieron pembrolizumab sufrieron efectos secundarios graves en un 10-13%. Para ambos fármacos, la toxicidad dérmica y gastrointestinal fueron las más comunes.
¿Qué hacer en caso de efectos adversos?
La detección precoz de los efectos secundarios inmunomediados es crucial para el éxito de la terapia. Por lo tanto, toda sospecha debe ser investigada. Tras descartar otras causas, como una infección por C. difficile en la colitis o la progresión de un tumor, resulta útil la prueba histológica, si es posible y no demasiado arriesgada, afirma el Prof. Zeiser. En el caso de la colitis, podría proporcionarse mediante biopsia endoscópica, y en el de la neumonitis moderada o grave mediante broncoscopia y BAL. Esto suele ser necesario porque la diferenciación de la linfangiosis carcinomatosa o la neumonía fúngica en la TC del tórax es a veces difícil. En el caso de la dermatitis, las pruebas histológicas sólo se recomiendan en casos poco claros para excluir una causa infecciosa. Para el diagnóstico de la hepatitis y en el ámbito del sistema endocrino, el análisis de laboratorio ocupa un primer plano, que se complementa, si es necesario, con pruebas de imagen como una resonancia magnética en caso de sospecha de hipofisitis o una ecografía en caso de afectación hepática.
El tratamiento del efecto secundario depende de la gravedad (Tab. 1) y es similar para todos los efectos secundarios inmunomediados. En los casos leves, el tratamiento oncológico puede continuarse en paralelo. Al tratarse de una terapia inmunosupresora en pacientes con enfermedad maligna activa, debe ser lo más breve posible. Tampoco se recomienda un tratamiento puramente sintomático, especialmente en el caso de efectos secundarios gastrointestinales, ya que puede enmascarar la progresión y, en el peor de los casos, provocar una perforación.
Mientras que la colitis, la dermatitis o la neumonitis suelen curarse con una inmunosupresión a corto plazo, a menudo es necesaria una terapia de sustitución de por vida cuando se ha visto afectado un órgano endocrino.
La confianza es buena…
Para poder interceptar los posibles efectos secundarios de la inmunoterapia en una fase temprana, es indispensable realizar controles periódicos. Esto incluye preguntar sobre síntomas como la fatiga o la diarrea, determinaciones de laboratorio (tab. 2) y pruebas de imagen si se sospechan endocrinopatías o neumonitis. Para poder interrumpir a tiempo la inmunoterapia en caso necesario, estas comprobaciones deben realizarse en cada caso antes de administrar la medicación.
Fuente: Foro de Formación Médica Continua (FOMF), Actualización, Inmunoncológicos y terapias dirigidas – Presentación sobre “Efectos secundarios y su terapia”, Livestream 19.06.2020, Prof. Dr. med. Robert Zeiser, Hospital Universitario de Friburgo (D)
Literatura:
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al: Pembrolizumab frente a ipilimumab en el melanoma avanzado. New England Journal of Medicine. 2015;372(26): 2521-2532.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(4): 20-21 (publicado el 22.9.20, antes de impresión).
