Agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 como opción terapéutica innovadora

En la actualidad, los objetivos del tratamiento individualizado de la diabetes no se limitan a lograr el control glucémico, sino que muchos fármacos hipoglucemiantes tienen beneficios adicionales clínicamente relevantes. Las terapias basadas en la incretina son especialmente interesantes para los diabéticos de tipo 2 con sobrepeso, ya que favorecen la reducción de peso. Además de los monoagonistas, también se dispone actualmente de un agonista dual de los receptores GIP/GLP-1, la tirzepatida.

El péptido similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son hormonas del tracto gastrointestinal que estimulan la liberación de insulina, entre otras cosas, y también se conocen como incretinas. Los agonistas del receptor de GLP-1 son miméticos de la incretina que estimulan el receptor de GLP-1 y han demostrado no sólo reducir los niveles de azúcar en sangre, sino también el peso corporal. Además, se demostró un beneficio cardiovascular y renal adicional para algunos representantes [1]. Entretanto, también se ha aprobado un agonista dual de los receptores GIP/GLP-1: La tirzepatida es un denominado Twinkretin, que puede unirse y activar tanto los receptores GIP como los receptores GLP-1 [2,3]. La tirzepatida alcanza una afinidad con el receptor del GIP comparable a la del GIP nativo y se une al receptor del GLP-1 con una afinidad aproximadamente cinco veces más débil que el GLP-1 nativo [4]. Además de mejorar los niveles de glucosa en sangre, los estudios SURPASS 1-5 demostraron que la tirzepatida reducía eficazmente la adiposidad visceral, la presión arterial, los triglicéridos, el perímetro de la cintura, el peso corporal y el contenido de grasa hepática. Estas mejoras se observaron en una amplia gama de pacientes, tanto en monoterapia en personas con diabetes de tipo 2 recién diagnosticada como en terapia combinada con metformina, inhibidores de SGLT-2 y/o sulfonilureas o insulina. En Suiza, la tirzepatida está disponible bajo el nombre comercial de Mounjaro® [5].

Programa de estudio de fase III SURPASS

La muestra de sujetos incluidos en los estudios SURPASS 1-5 representa un amplio espectro de características de los pacientes y situaciones de tratamiento en la diabetes tipo 2 de [6–10]. Dado que en este contexto se reclutaron poblaciones diferentes, las características basales (por ejemplo, la duración de la diabetes y el valor medio de _HbA1c) variaron entre los distintos estudios (Tabla 1) .

Duración del estudio: En SURPASS-1, -2 y -5 la duración del estudio fue de 40 semanas y en SURPASS-3 de 52 semanas. Esto permitió una titulación gradual durante un periodo de hasta 20 semanas para alcanzar la dosis de 15 mg. La fase de mantenimiento para evaluar la eficacia terapéutica se prolongó durante un periodo de hasta 32 semanas. En el SURPASS-4, el criterio de valoración primario se alcanzó a las 52 semanas del inicio, y algunos participantes continuaron el tratamiento hasta la semana 104.

Brazos de comparación: Además de placebo (SURPASS-1 y -5), se utilizaron semaglutida 1 mg (SURPASS-2), insulina degludec 100 U/ml (SURPASS-3) e insulina glargina 100 U/ml (SURPASS-4) en los brazos de comparación. La semaglutida es un agonista del receptor GLP-1.

Otros: Además de la medición de _{la HbA1c}, el SURPASS-3 incluyó un subestudio sobre la monitorización continua de la glucosa, en el que se analizaron los perfiles de glucemia de 24 horas, y un subestudio en el que se investigaron los efectos del tratamiento sobre el contenido de grasa hepática y otras medidas como la grasa visceral mediante resonancia magnética (RM).

Los resultados más importantes de un vistazo

El criterio de valoración primario en el SURPASS 1-5 fue el cambio en la _HbA1c en la semana 40 o 52 después de la basal, con una HbA1c _basal entre el 7,94% y el 8,52% (63-70 mmol/mol).

La tirzepatida produjo una reducción media de la _HbA1c de -1,87% a -2,59% (-20 a -28 mmol/mol) en comparación con los valores basales. Estos efectos fueron dependientes de la dosis y significativamente más pronunciados con tirzetida 5, 10 y 15 mg en comparación con placebo (0,04%, SURPASS-1), semaglutida 1 mg (-1,86%, SURPASS-2), insulina degludec (-1,34%, SURPASS-3), insulina glargina 100 U/ml (-1,44%, SURPASS-4) o placebo con insulina de fondo (-0,93%, SURPASS-5).

En cada uno de los cinco estudios, una proporción significativa de los participantes tratados con tirzetida alcanzaron un valor de _HbA1c de <7,0% (53 mmol/mol) (Fig. 1) o ≤6,5% (48 nmol/mol), lo que está en consonancia con las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) [11,12]. Un valor de _HbA1c <7% (53 mmol/mol) y ≤6,5% (48 mmol/mol) fue alcanzado por el 81-97% y el 66-95% de los participantes respectivamente.

En los cinco estudios SURPASS, el peso corporal medio al inicio del estudio estaba entre 86 y 95 kg. El tratamiento con tirzepatida mostró una reducción clínicamente significativa del peso corporal y una proporción significativamente mayor logró una reducción de peso objetivo del 5%, 10% y 15% en comparación con el placebo y los brazos de comparadores activos.

En el SURPASS 1-5, la pérdida media de peso en los tres grupos de dosis fue de 6,2-12,9 kg. El grado de reducción de peso resultó ser aproximadamente proporcional a la dosis respectiva: 6,2-7,8 kg con tirzepatida 5 mg, 7,8-10,7 kg con la dosis de 10 mg y 9,5-12,9 kg con la dosis de 15 mg.

Todas las dosis de tirzepatida redujeron significativamente el peso corporal en comparación con la semaglutida 1 mg. La pérdida de peso con tirzepatida 15 mg (-12,4 kg) fue el doble que con semaglutida 1 mg (-6,2 kg) [6]. También se observó una reducción del peso corporal cuando se combinó la tirzepatida con terapias asociadas al aumento de peso, como la insulina o las sulfonilureas [9,10,12,13].

Hasta el 88% de los participantes que recibieron tirzetida 15 mg lograron una pérdida de peso de al menos el 5% con respecto al valor basal en la semana 52, con un peso medio al inicio de 94,3 kg y el 32% tratados con metformina más un inhibidor de SGLT-2 (rango 77-88% para SURPASS 1-5) (Fig. 2) .

Entre los participantes que recibieron tirzepatida 15 mg, se consiguió una pérdida de peso de al menos el 10% en hasta el 69% (intervalo: 47-69%) y una pérdida de peso de al menos el 15% en hasta el 43% (intervalo: 27-43%).

Entre los participantes tratados con tirzepatida que utilizaban insulina de base, el 7-85% logró una reducción objetivo del peso corporal de al menos el 5%, el 10% o el 15% [10]. La reducción de peso con tirzepatida ya era evidente cuatro semanas después del inicio del tratamiento (es decir, durante la fase de aumento de la dosis) y continuó hasta los criterios de valoración primarios del estudio en la semana 40 o 52 después del inicio, sin alcanzar una meseta. En el estudio SURPASS-4, con una duración variable del tratamiento de hasta 104 semanas, la pérdida de peso alcanzó una meseta en torno al año y duró hasta 18 meses o dos años [9].

El perfil de seguridad de la tirzepatida fue en general similar al de la clase de agonistas del receptor GLP-1 y los resultados de seguridad asociados a la tirzepatida fueron coherentes en los estudios SURPASS 1-5.

Mecanismos de acción de la tirzepatida

Los agonistas de los receptores del GLP-1 pueden mejorar el control glucémico y reducir el peso corporal en la diabetes de tipo 2 al potenciar la secreción de insulina estimulada por la glucosa, reducir la ingesta de alimentos, inhibir la secreción de glucagón en estados hiperglucémicos o euglucémicos y retrasar el vaciado gástrico [2]. El GIP también aumenta la secreción de insulina estimulada por la glucosa en personas sin diabetes de tipo 2, mientras que este efecto se atenúa en personas con diabetes de tipo 2, pero a diferencia del GLP-1, estimula la secreción de glucagón en estados hipoglucémicos [2]. En la fisiología normal, las dos hormonas incretinas GIP y GLP-1 ejercen efectos relativamente efímeros en sus respectivos receptores debido a su rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 y a una semivida resultante de unos pocos minutos [2].

Los estudios clínicos han demostrado que los efectos de la tirzepatida sobre el control glucémico están asociados a mejoras en la función de las células β, la sensibilidad a la insulina y la función de las células α [2,6]. Los estudios en humanos sugieren que la pérdida de peso sólo es parcialmente responsable de la mejora de la sensibilidad a la insulina y que la tirzepatida mejora la sensibilidad a la insulina por unidad de peso más que un agonista selectivo del receptor GLP-1, siendo este efecto más pronunciado en las personas con mayor pérdida de peso [2].

Literatura:

1. “Agonistas duales GIP/GLP-1: Turbo para una terapia exitosa de la diabetes”, Prim. Univ. Prof. Dr. Thomas Stulnig, www.karl-landsteiner.at,(última consulta: 03.04.2024)
2. De Block C, et al: Tirzepatida para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 2: Una perspectiva endocrina. Diabetes Obes Metab 2023; 25(1): 3-17.
3. Lean MEJ, et al: Durabilidad de una intervención de control de peso dirigida por atención primaria para la remisión de la diabetes tipo 2: resultados a 2 años del ensayo abierto aleatorizado por grupos DiRECT. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(5): 344-355.
4. Willard FS, et al: La tirzepatida es un agonista dual desequilibrado y sesgado de los receptores GIP y GLP-1. JCI Insight 2020; 5(17):e140532.
5. Swissmedic: Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acceso 03.04.2024)
6. Frías JP, et al: Tirzepatida frente a semaglutida una vez a la semana en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med 2021; 385(6): 503-515.
7. Rosenstock J, et al: Eficacia y seguridad de un nuevo agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, la tirzepatida, en pacientes con diabetes de tipo 2 (SURPASS-1): un ensayo doble ciego, aleatorizado, de fase 3. Lancet 2021; 398(10295): 143-155.
8. Ludvik B, et al: Tirzepatida una vez a la semana frente a insulina degludec una vez al día como complemento de la metformina con o sin inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 (SURPASS-3): un ensayo aleatorizado, abierto, de grupos paralelos, de fase 3. Lancet 2021; 398(10300): 583-598.
9. Del Prato S, et al: Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021; 398(10313): 1811-1824.
10. Dahl D, et al: Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomised clinical trial. JAMA 2022; 327(6): 534-545.
11. Asociación Americana de Diabetes: Objetivos glucémicos: normas de atención médica en diabetes – 2021. Diabetes Care 2021; 44(Suplemento 1): S73-S84.
12. Garber AJ, et al: Declaración de consenso de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y el Colegio Americano de Endocrinología sobre el algoritmo de tratamiento integral de la diabetes tipo 2 – Resumen ejecutivo 2020. Endocr Pract 2020; 26(1): 107-139.
13. Asociación Americana de Diabetes: Enfoques farmacológicos del tratamiento glucémico: normas de atención médica en diabetes – 2021. Cuidado de la diabetes. 2021;44(Suplemento 1): S111-S124.

PRÁCTICA GP 2024; 19(4): 20-23