Enfoques diagnósticos y farmacoterapéuticos - una actualización

Se recomienda un análisis de la mutación KIT de la médula ósea en caso de niveles de triptasa muy elevados. Especialmente en los adultos, suele haber una mutación puntual en el codón 816 del gen KIT. Mientras que las terapias orientadas a los síntomas se dirigen a los mediadores de los mastocitos, los tratamientos citorreductores también pueden utilizarse para las formas agresivas de mastocitosis sistémica. El objetivo terapéutico es la reducción de la carga de mastocitos neoplásicos.

La mastocitosis hace referencia a un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la proliferación clonal de mastocitos neoplásicos en diversos tejidos, especialmente la piel y la médula ósea. Con menor frecuencia, también pueden verse afectados otros órganos como el tracto gastrointestinal, el hígado, el bazo, los pulmones y los ganglios linfáticos [1,2]. Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud actualizada en 2016, se distingue entre mastocitosis cutánea (MC), mastocitosis sistémica (SM) y sarcoma de MC (SCM) [3,17]. Prof. Dr. med. Karin Hartmann, Diputada. Jefe de Dermatología, Director de la Policlínica Alergológica del Hospital Universitario de Basilea, ofreció una visión actualizada de la labor diagnóstica y las opciones terapéuticas de la mastocitosis sistémica [3,17]. Una variedad de estímulos diferentes (alérgenos, componentes alimentarios, infecciones, fármacos, estímulos físicos, veneno de insectos) pueden desencadenar una liberación incontrolada de mediadores de mastocitos. Estos mediadores (además de la histamina y la triptasa, también la heparina, los leucotrienos, las prostaglandinas, así como diversas citocinas) provocan síntomas heterogéneos e inespecíficos. Debe considerarse la mastocitosis sistémica en pacientes con anafilaxia, síncope, rubor, prurito o cambios parduzcos en la piel y urticaria, así como molestias gastrointestinales y cefaleas inexplicables [4]. En la mayoría de los casos, los síntomas son bastante leves y pueden controlarse bien. Sin embargo, también se desarrollan en casos aislados síndromes de activación de mastocitos (SACM) con graves afecciones potencialmente mortales, como el shock anafiláctico. En la mastocitosis sistémica avanzada (mastocitosis sistémica avanzada) suele haber un deterioro directo de la función de los órganos debido a la propia infiltración de mastocitos y, en algunos casos, a la inflamación asociada [3,5,6].

Cribado: ¿Hay un aumento de la triptasa?

Un rasgo típico de la mastocitosis son las lesiones cutáneas maculopapulares hiperpigmentadas de pequeñas manchas causadas por infiltrados de mastocitos en la piel. La irritación mecánica de la piel muestra enrojecimiento urticarial (signo de Darier) [3,7]. Sin embargo, los hallazgos cutáneos llamativos no están presentes en todos los pacientes [8,9]. La triptasa sérica elevada está presente en casi todos los pacientes con mastocitosis sistémica y se considera un parámetro de cribado, pero no es suficiente para el diagnóstico. Un valor normal no descarta la mastocitosis sistémica [4]. Según la clasificación de la OMS de 2016, el diagnóstico de mastocitosis sistémica puede realizarse si se cumple el criterio principal y un criterio secundario o tres de cuatro criterios secundarios (Tab. 1)[4,8]. Además de la biopsia de médula ósea (Fig. 1) y las pruebas genéticas moleculares, la osteodensitometría es útil una vez realizado el diagnóstico [4]. En pacientes con síntomas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea), debe realizarse una colonoscopia con biopsia.

Enfoques de tratamiento: orientado a los síntomas frente a citorreductor

En la mastocitosis sistémica, se distingue entre formas indolentes, “humeantes” y agresivas. La distribución por sexos está más o menos equilibrada. La esperanza de vida no está limitada en la mastocitosis sistémica indolente [9]. Las medidas generales incluyen evitar los desencadenantes de la degranulación de los mastocitos, premedicación con antihistamínicos si es necesario y un kit de emergencia para posibles picaduras de himenópteros. Para la profilaxis de los síntomas inducidos por la degranulación de los mastocitos, se recomienda el uso regular de un bloqueante H1 no sedante (por ejemplo, cetirizina o desloratadina) [3,4]. Si se presentan síntomas gastrointestinales, también puede considerarse el uso de un bloqueante H2 (por ejemplo, ranitidina). Los glucocorticoides (por ejemplo, la budesonida) pueden ser útiles en reacciones anafilácticas frecuentes, diarrea, malabsorción y ascitis [3,7]. En raras ocasiones, una forma indolente se transforma en una mastocitosis sistémica agresiva, por lo que puede ser necesaria una terapia citorreductora (Fig. 2)[3,4].

Los mastocitos expresan el receptor tirosina quinasa KIT, que se une al factor de células madre (SCF), un factor de crecimiento hematopoyético importante para la proliferación y la diferenciación, que promueve específicamente la diferenciación de los mastocitos. Una mutación activadora KIT D816 (>95% KIT D816V) es detectable en el 80-95% de los pacientes con SM y conduce a una activación del receptor independiente del SCF con expansión clonal y acumulación tisular de mastocitos [16].

En la mastocitosis sistémica avanzada: inhibidores de la tirosina quinasa

Desde la aparición de los inhibidores de la tirosina cinasa, la inhibición de KIT se ha convertido en un enfoque terapéutico atractivo [3,4]. El imatinib sistémico es un inhibidor de la tirosina cinasa que puede utilizarse para el tratamiento de la mastocitosis sistémica avanzada, pero no es eficaz en presencia de una mutación D816V del kit [3,4]. Para las formas rápidamente progresivas, puede utilizarse el inhibidor de la tirosina cinasa midostaurina (Rydapt^®) [10]. La midostaurina mostró una tasa de respuesta global del 60% y una mediana de supervivencia global de 28,7 meses en mastocitosis sistémica avanzada con mutación de tipo salvaje o kit D816V en un estudio de fase II [11]. El inhibidor de la tirosina cinasa redujo la densidad de mastocitos en la médula ósea y los niveles séricos de triptasa, corrigió el daño orgánico y redujo la esplenomegalia[11]. El avapritinib es otro inhibidor de la tirosina cinasa que ha demostrado su eficacia en la mastocitosis sistémica avanzada y está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para esta indicación desde 2021 [12]. El avapritinib es un inhibidor selectivo muy potente del Kit-D816V y del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGFRA. La eficacia del avapritinib quedó demostrada en el estudio de fase I EXPLORER y en el estudio de fase II PATHFINDER [13,14]. El ensayo PIONEER de fase II en curso está comparando la eficacia y la seguridad del avapritinib frente al placebo en pacientes con mastocitosis sistémica indolente o “latente” [12,14]. Los resultados iniciales muestran una mejora significativa de los síntomas en pacientes con mastocitosis sistémica indolente tras 24 semanas en comparación con el placebo (la tasa de respuesta se definió como una reducción ≥30% en la puntuación total de los síntomas) [12]. Una dosis diaria de 25 mg mostró una buena tolerabilidad sin efectos secundarios graves ni interrupciones debidas a efectos secundarios [12,14]. Principalmente en las formas agresivas de mastocitosis que no responden a otras terapias, puede considerarse la poliquimioterapia o el uso de un trasplante alogénico de células madre[2,15].

Congreso: SGAI Allergy and Immunology-Update

Literatura:

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