Una enfermedad maligna infantil casi siempre curable

Hoy en día, el tumor de Wilms es un ejemplo de enfermedad maligna casi curable. En este contexto, cada vez es más importante evitar los efectos secundarios y los efectos tardíos del tratamiento.

El tumor de Wilms es un tumor embrionario, maligno y sólido del riñón. Fue clasificada por primera vez como neoplasia renal por Rance en 1814 [1] y descrita por el cirujano Max Wilms en 1899 en la monografía de 90 páginas “Die Mischgeschwülste der Niere” [2]. Los avances de la medicina, especialmente en cirugía, radioterapia y desarrollo de quimioterapias eficaces, así como la cooperación interdisciplinar en el marco de estudios terapéuticos prospectivos aleatorizados, han hecho que el tumor que antes conducía siempre a la muerte sea hoy un ejemplo de enfermedad maligna curable.

Epidemiología

Alrededor del 6% de todas las neoplasias malignas en niños y adolescentes son tumores de Wilms (nefroblastomas). La incidencia del tumor de Wilms es, por tanto, de 7 por cada 1.000.000 de niños menores de 15 años; es ligeramente más frecuente en niñas que en niños [3], con un pico de edad entre el segundo y el tercer año de vida.

Etiología

Las causas del desarrollo del nefroblastoma siguen siendo en gran parte desconocidas. Sin embargo, los tumores de Wilms suelen aparecer en relación con síndromes. Entre ellos se incluyen el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash, el síndrome de Beckwith-Wiedemann y el síndrome de Perlman, así como la neurofibromatosis de Recklinghausen. Dos genes del tumor de Wilms desempeñan un papel en los nefroblastomas asociados al síndrome: el gen wt1 en el cromosoma 11p13 y el gen wt2 en el cromosoma 11p15.5. Además, el nefroblastoma también se produce en asociación con otras anomalías.

Genética

El nefroblastoma es un tumor genéticamente heterogéneo. Los mecanismos de desarrollo tumoral son las mutaciones genéticas, la pérdida de heterocigosidad (LOH) y la pérdida de impronta (LOI). Varios genes desempeñan un papel crucial en el desarrollo del nefroblastoma. Sin embargo, hasta la fecha, sólo se ha clonado el gen supresor del tumor de Wilms wt1 en el cromosoma 11p13 [4]. Las deleciones de este gen se encuentran en el 10-30% de los nefroblastomas [5]. La LOH más frecuente (aprox. 40%) afecta a 11p [6]. Existen indicios de que, además del gen wt1 mencionado anteriormente, un segundo gen en 11p15.5, el gen wt2, puede tener un papel en el desarrollo del nefroblastoma. También se encuentra LOH a partir del cromosoma 16q, lo que ocurre en aproximadamente el 20% de los tumores. Esto lleva a la conclusión de que existe un tercer gen del tumor de Wilms, el gen wt3 [7,8]. En la actualidad, la investigación en biología molecular trata de identificar combinaciones de genes significativas desde el punto de vista pronóstico con la ayuda de matrices de chips de genes o análisis de expresión génica [9,10].

Una acumulación familiar en la aparición de un tumor de Wilms está presente en aproximadamente el 1% de todos los niños. Sigue un rasgo de herencia autosómica dominante con penetrancia variable [11]. Esto incluye todos los tumores bilaterales. La mayoría de los tumores unilaterales no son hereditarios.

Nefroblastomatosis

Pueden producirse restos nefrogénicos o nefroblastomatosis y diagnosticarse como precursores del nefroblastoma [12]. La definición de nefroblastomatosis cambia constantemente. Esto debe incluir todas las lesiones que sean precursoras potenciales del nefroblastoma. La nefroblastomatosis se define entonces como la aparición difusa o multifocal de restos nefrogénicos. La nefroblastomatosis muestra signos de una degeneración potencialmente maligna a nefroblastoma.

Histopatología

Según la teoría de Max Wilms, el nefroblastoma es un tumor de origen mesodérmico y surge en el riñón embrionario. Como resultado, existe una gran variedad de diferenciaciones. El tumor de Wilms clásico del llamado tipo mixto es un tumor renal con un componente blastemático, epitelial (túbulos) y mesenquimal (estroma). La proporción de estos tres componentes puede variar, por lo que no siempre se puede hablar de un tumor trifásico. El diagnóstico final de un tumor de Wilms sigue basándose en la clasificación histopatológica [13]. Lo más frecuente es que el tumor de Wilms aparezca en un lado. Pero los tumores bilaterales se dan en aproximadamente el 5-7% de los casos. Macroscópicamente, el tumor de Wilms se presenta como una masa sólida que puede atravesar el riñón. A menudo es lobulada, pero también puede tener partes quísticas.

Clasificación

Según los diferentes enfoques de los dos estudios de optimización de terapias de la SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) y el NWTS (National Wilms Tumour Study Group), los tumores de Wilms se clasifican histopatológicamente. La diferencia entre las dos clasificaciones se basa en el distinto enfoque terapéutico. En la SIOP, el tumor sólo se examina histológicamente tras la quimioterapia preoperatoria; en la NWTS, la clasificación se realiza tras la resección primaria (nefrectomía tumoral). Para los pacientes pretratados principalmente con quimioterapia, esto se hace según la SIOP de acuerdo con una versión de la Clasificación de Trabajo de Estocolmo de 1995 que se revisó en 2002 (Tab. 1) [14].

Si los pacientes se han sometido a una nefrectomía de tumor primario, se clasifican como de malignidad baja, intermedia o alta, o como de histología favorable (“favorable”) o desfavorable (“desfavorable”) según la clasificación de la NWTS. La detección de anaplasia tiene importancia pronóstica más allá del estadio I [15].

Estadificación y pronóstico

Además de la subtipificación histológica, el pronóstico del tumor de Wilms depende del estadio tumoral. La estadificación requiere una descripción exacta de la extensión intraoperatoria del tumor, que se complementa con el examen histológico. Según los criterios de la SIOP, tiene lugar después de la quimioterapia preoperatoria. La determinación concreta del estadio tumoral tiene una importancia clínica considerable para la posterior estratificación del riesgo y la terapia. Siempre debe indicarse el estadio local (abdominal) del tumor primario. La estadificación según la SIOP, que corresponde esencialmente a la NWTS, se muestra en la tabla 2.
El pronóstico del nefroblastoma sigue dependiendo de la respuesta a la quimioterapia preoperatoria [16]. Tanto el volumen tumoral como el subtipo histopatológico se evalúan tras la quimioterapia previa [16]. Además, varios marcadores genéticos (LOH de 11q, 16q, 22q y mutaciones de p53) parecen correlacionarse con un pronóstico desfavorable [17]. No existen marcadores tumorales específicos para el tumor de Wilms.

Hoy en día, el 90% de los niños con un tumor de Wilms pueden curarse. Los pacientes de malignidad baja e intermedia con tumores no metastásicos tienen un pronóstico de supervivencia superior al 90%. Por el contrario, las pacientes con anaplasia difusa o un subtipo rico en blastema tienen un pronóstico mucho menos favorable [15,16]. Si hay metástasis a distancia, el pronóstico de las pacientes depende decisivamente de la respuesta a la quimioterapia realizada. Si se consigue la remisión tras la quimioterapia preoperatoria y la resección completa del tumor, los pacientes presentan una tasa de supervivencia del 80% [16,18].

Clínica y síntomas

El principal síntoma de un tumor de Wilms suele ser un tumor abdominal indoloro, palpable o incluso visible. Los pacientes suelen ser asintomáticos, el dolor abdominal o la macrohematuria son poco frecuentes. La tos puede ser un síntoma clínico de metástasis pulmonar. En muy raras ocasiones se producen hipertensión o trastornos de la coagulación.

Imágenes

Según la SIOP, las técnicas de imagen se utilizan para confirmar el diagnóstico primario [19,20]. Esto incluye la ecografía, así como un procedimiento de imagen seccional como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM). Cada una de ellas se realiza de forma nativa y con administración de medio de contraste. Estos procedimientos pueden complementarse con una urografía excretora. Los hallazgos característicos que suelen permitir establecer el diagnóstico se muestran en el resumen 1 [20]. Naturalmente, existe un cierto riesgo de diagnóstico erróneo cuando sólo se utilizan las imágenes para realizar un diagnóstico. Esto puede llevar a que los pacientes que no han tenido confirmación histopatológica del diagnóstico de “nefroblastoma” reciban quimioterapia preoperatoria.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del nefroblastoma incluye el neuroblastoma, el carcinoma de células renales, el tumor rabdoide, la nefroblastomatosis, el teratoma, el ganglioneuroma, el nefroma quístico, el hamartoma, los quistes renales, el adenoma, el hematoma, el absceso renal, el linfoma renal, la pielonefritis xantogranulomatosa, el angiomiolipoma y otros.

Estudios de optimización de terapias

La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con nefroblastoma es superior al 90% [16]. Esta tasa de curación se debe a los estudios prospectivos de la SIOP y la NWTS, que han traducido los conocimientos adquiridos desde 1969 (NWTS) y 1979 (SIOP) en los protocolos de tratamiento correspondientes. Éstos constituyen la base de los actuales estudios de optimización terapéutica. La mejora ulterior de la terapia, la reducción de los efectos secundarios y tardíos de la enfermedad, la mejor estratificación del riesgo y, por último, la mejora ulterior del pronóstico del nefroblastoma son la tarea y el objetivo de estos estudios de optimización de la terapia. Por tanto, el tratamiento de los niños con tumor de Wilms sólo tiene sentido según los protocolos de tratamiento correspondientes. En los distintos estudios, los tres pilares básicos de la terapia -cirugía, quimioterapia y radioterapia- se aplican en distintos grados. La reducción significativa de las roturas tumorales intraoperatorias y el claro aumento del número de pacientes que presentan un estadio I local tras la cirugía hablan en favor de la implantación de la quimioterapia preoperatoria. Esto puede reducir la terapia postoperatoria, especialmente la radiación.

Para los niños y adolescentes con un tumor renal maligno, SIOP 2001/GPOH representa el último estudio actual de optimización de la terapia para todos los pacientes de Alemania, Austria y Suiza. Es la continuación del estudio SIOP 93-01, válido hasta junio de 2001 [21]. El futuro estudio será el SIOP UMBRELLA 2016, que es el octavo estudio de optimización de terapias de la SIOP bajo una estructura del Grupo de Estudio de Tumores Renales (RTSG) de la SIOP de reciente creación [22].

Terapia del tumor de Wilms

Quimioterapia: La base del concepto terapéutico de la SIOP es la combinación de poliquimioterapia con tratamiento quirúrgico y radioterapéutico local. El nefroblastoma suele responder bien al tratamiento con citostáticos, por lo que éste constituye una parte esencial del régimen terapéutico. El tratamiento del tumor de Wilms es neoadyuvante. Comienza con quimioterapia para reducir y desvitalizar parcialmente el tumor. A continuación se realiza el tratamiento local definitivo mediante cirugía, la nefrectomía tumoral. El tratamiento posterior se lleva a cabo en función del resultado del examen histológico del tumor y del estadio posquirúrgico. De nuevo se prevé la poliquimioterapia y, en caso necesario, la radioterapia. La quimioterapia preoperatoria suele administrarse a todas las pacientes mayores de seis meses y menores de 16 años si el diagnóstico por imagen es seguro. Como ya se ha explicado anteriormente, de este modo se puede conseguir una reducción del volumen tumoral y aumentar así la proporción de pacientes con un estadio local I hasta el 60%. Además, la tasa de roturas tumorales inducidas quirúrgicamente se redujo a menos del 5%. En pacientes con un tumor bilateral, la quimioterapia preoperatoria se individualiza. El objetivo aquí es siempre poder realizar una resección tumoral que preserve los riñones. Una excepción a la quimioterapia preoperatoria son los lactantes menores de seis meses sometidos a cirugía primaria, ya que a esta edad son frecuentes otros tumores, como el nefroma mesoblástico congénito.

La terapia postoperatoria depende del estadio quirúrgico y del subtipo histológico. Los tumores de baja malignidad (histología favorable) suelen estar en estadio I y las pacientes con una antigüedad de la enfermedad inferior a seis meses no reciben quimioterapia preoperatoria. Dado que no se ha demostrado la ventaja pronóstica de la quimioterapia postoperatoria en caso de extirpación completa del tumor, el tratamiento se interrumpe tras la cirugía. En los niños con tumor residual postoperatorio (estadio III), el tratamiento se ajusta a los criterios de malignidad intermedia (histología estándar). Aproximadamente el 45% de los pacientes con un tumor de Wilms tienen un nefroblastoma de malignidad intermedia (histología estándar) en estadio I. Si están en estadio II o III, los pacientes se asignan aleatoriamente a recibir un tratamiento con dos o tres fármacos durante 28 semanas.

En los pacientes con un estadio inicial IV, se distingue entre el grupo de los llamados respondedores, en los que las metástasis ya no son detectables tras seis semanas de quimioterapia preoperatoria, y el grupo de los no respondedores, en los que las metástasis siguen siendo detectables tras seis semanas de quimioterapia preoperatoria. Los respondedores se tratan postoperatoriamente según la histología y el estadio. No se realiza radiación de las metástasis pulmonares. La quimioterapia postoperatoria se intensifica en los pacientes que no responden. En cualquier caso, debe realizarse una extirpación completa de las metástasis. Si no se consigue la remisión, se hace necesaria la radioterapia.

En pacientes con alta malignidad (histología desfavorable), la terapia se lleva a cabo en función del ALTO RIESGO, al igual que en el tratamiento de las recidivas y los no respondedores. La importancia de la quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre (TACM) en el tratamiento de pacientes de alto riesgo con tumor de Wilms aún no está clara y, por tanto, no puede recomendarse de forma general. Sin embargo, el ABMT está disponible como opción de tratamiento.

Cirugía: La nefrectomía tumoral tiene dos objetivos. El tumor de Wilms debe extirparse radicalmente, es decir, se busca una resección _R0. También es importante determinar intraoperatoriamente la extensión del tumor, es decir, el estadio. Hay que tener en cuenta que un tumor renal bilateral se diagnostica con un alto grado de certeza si el diagnóstico por imagen preoperatorio es de buena calidad. Por lo tanto, si el riñón contralateral es poco visible en las imágenes, la exposición de este riñón puede omitirse durante la cirugía [23,24]. En caso de duda intraoperatoria sobre el diagnóstico de nefroblastoma, sólo podrá plantearse una biopsia o punción del tumor si éste se considera inoperable, ya que de lo contrario es obligatorio el estadio III. La operación es electiva. Según los criterios de tratamiento de la SIOP, la resección quirúrgica local y a distancia del tumor primario y de cualquier metástasis se realiza tras la quimioterapia preoperatoria. La inspección de la cavidad abdominal antes de la resección tumoral es obligatoria [25]. Si se encuentran lesiones tumorales adicionales, por ejemplo en el hígado, el diafragma, los ganglios linfáticos, el peritoneo, etc., éstas también deben _resecarse completamente _{con R0}.

Los principios de la nefrectomía tumoral se establecieron en los años 50 en el Hospital Infantil de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston [26] por William Ladd, entre otros, y siguen siendo válidos hoy en día. Prevén un abordaje transabdominal, una exposición cuidadosa del riñón afectado con evitación absoluta de la rotura del tumor, la transección de los vasos renales y la colocación del uréter lo más cerca posible de la vejiga. La disección locorregional de los ganglios linfáticos, “muestreo de los ganglios linfáticos”, es indispensable [27,28]. Es esencial para determinar el estadio tumoral y, por tanto, forma parte de la estratificación del riesgo, la terapia postoperatoria y el pronóstico del paciente. Los nuevos conceptos de terapia quirúrgica incluyen en particular el aspecto de la resección tumoral preservadora del riñón. Los argumentos para ello se justifican por el riesgo de la existencia de nefroblastomas metacrónicos bilaterales, la hipertensión renal subsiguiente, la pérdida de órganos contralaterales debido a traumatismos y el deterioro de la función renal debido a la quimioterapia intensiva. Sin embargo, deben sopesarse críticamente con los criterios oncológicos de radicalidad. Por ello, el panel quirúrgico del RTSG ha elaborado una clasificación para las resecciones tumorales que preservan el riñón como parte del futuro estudio SIOP UMBRELLA 2016 [29].

Otro aspecto de la cirugía del tumor de Wilms es la creciente importancia de la resección tumoral laparoscópica mínimamente invasiva. Mientras tanto, existen datos sobre esta [30,31], pero en el futuro serán necesarias directrices claras y estudios prospectivos para definir la importancia del procedimiento mínimamente invasivo.

Las trombosis vasculares en el tumor de Wilms son conocidas. Las extensiones tumorales vasculares en la vena cava, que se extienden subdiafragmáticamente o más allá hasta la aurícula derecha, presentan un reto quirúrgico especial [32]. En cualquier caso, éstos deben operarse tras la quimioterapia preoperatoria, ya que la cirugía primaria de estos trombos tumorales se asoció a una mayor morbilidad, especialmente en los estudios del NWTS [33,34]. El pretratamiento citostático puede lograr una reducción significativa del tamaño y la extensión del trombo tumoral y facilitar así la resección [35]. Un trombo que se extienda supradiafragmática o auricularmente debe operarse bajo bypass extracorpóreo con una máquina de circulación extracorpórea, preferiblemente en condiciones de “bajo flujo” o incluso en parada cardiaca, en hipotermia [36]. Se han descrito complicaciones quirúrgicas relevantes, los resultados del tratamiento con una supervivencia a 5 años del 74-87% son aceptables, aunque menos favorables que en el colectivo global [29].

Radioterapia: El tumor de Wilms es un tumor muy radiosensible. Con el desarrollo progresivo de los protocolos de tratamiento SIOP y los conocimientos adquiridos gracias a ello, especialmente el desarrollo de combinaciones eficaces de quimioterapia, la indicación de la radiación podría hacerse cada vez más restrictiva. En la actualidad, la opción de la radioterapia se limita a situaciones de riesgo local y, en unos pocos casos, al tratamiento de las metástasis pulmonares y hepáticas [15].
Tanto en la SIOP como en el Grupo de Oncología Infantil (COG), que ha asumido el papel del NWTSG en la continuación de los ensayos clínicos, una mayor estratificación del riesgo es un importante objetivo actual de los estudios, entre otras cosas para evitar la radiación innecesaria y sus efectos tardíos y complicaciones.

Problemas sin resolver y “orientaciones futuras

El pronóstico de los niños con un tumor de Wilms es muy favorable. La supervivencia global con tumor unilateral sin metástasis es del 98%, y la supervivencia libre de recidiva del 88% [37]. Una mayor intensificación del tratamiento no aporta más mejoras a la mayoría de los pacientes [37]. Esto contrasta con una minoría de pacientes que tienen un pronóstico significativamente peor. Los factores que lo provocan son: Anaplasia [38], tumor rico en vejiga tras quimioterapia, rotura tumoral/estadio local III [39], metástasis primarias/estadio IV, fuera del pulmón [40–42], recaída precoz [39,41], recidiva combinada local y a distancia (especialmente en el hígado) [39–41,43,44], LOH [7], expresión del ARN de la telomerasa [45] y el tumor rabdoide (RTK) y el sarcoma de células claras (CCSK) como entidades separadas.

Otro aspecto insatisfactorio de la terapia del tumor de Wilms es la toxicidad y los efectos tardíos del tratamiento. Por lo tanto, el objetivo más importante de los estudios actuales de optimización terapéutica es estratificar a los pacientes según su perfil de riesgo y tratarlos de forma diferenciada. Evitar tratamientos innecesarios, especialmente la radiación, también forma parte de ello. Esto afecta especialmente a los niños menores de un año y a los pacientes con un tumor de baja malignidad (“bajo riesgo”).

Los enfoques futuros para optimizar el tratamiento del tumor de Wilms incluyen la mejora del muestreo quirúrgico de los ganglios linfáticos o incluso la resección toracoscópica de las metástasis pulmonares en pacientes seleccionados.

Un foco de investigación muy importante es la biología tumoral, cada vez más importante en lo que respecta a la estratificación del riesgo.
La utilización de nuevos agentes terapéuticos, por ejemplo la combinación de vincristina e irinotecán [46], o la estratificación del riesgo en función de factores biológicos y genéticos desfavorables y la terapia adaptada [47] influirán también en los futuros protocolos terapéuticos y, en el mejor de los casos, en la supervivencia de los niños afectados [48].

Mensajes para llevarse a casa

• El pronóstico de los niños con un tumor de Wilms es muy favorable.
• Hoy en día, el tumor de Wilms es un ejemplo de enfermedad maligna casi curable.
• Con una resección completa del tumor, la cirugía ocupa una posición clave dentro de un concepto de terapia multimodal.
• Hoy en día, la extirpación del tumor para preservar el riñón tiene un estatus importante, especialmente en el tratamiento del nefroblastoma bilateral.
• En el futuro, la cirugía mínimamente invasiva para la resección de tumores ganará importancia.
• Los niños con recidiva tumoral siguen teniendo un pronóstico desfavorable.
• El futuro se centrará en la estratificación del riesgo en función de la biología y la genética del tumor, así como en el desarrollo de conceptos terapéuticos aún mejor adaptados.
• Es especialmente importante evitar los efectos secundarios y los efectos tardíos del tratamiento.

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