Off-Label-Indikationen

Diese nicht erschöpfende Übersicht umfasst die wichtigsten Dermatosen, zu denen es eine relativ umfangreiche Literatur über die Wirkung von Anti-TNF gibt. Biologische Behandlungen scheinen eine interessante Alternative für die Behandlung vieler entzündlicher dermatologischer Erkrankungen zu sein, die auf herkömmliche Behandlungen nicht ansprechen. Die Ergebnisse der derzeit verfügbaren Studien sind ermutigend, umfassen jedoch meist nur eine begrenzte Anzahl von Patienten. Es ist daher möglich, dass es eine Verzerrung gibt, wenn nur die Fälle mit positivem Bescheid veröffentlicht werden. Daher sind randomisierte Doppelblindstudien erforderlich. Interessanterweise wurde auch Ustekinumab in einigen Fällen erfolgreich eingesetzt. In den nächsten Jahren wird die Einführung neuer Moleküle wie Anti-IL-17 unsere therapeutischen Möglichkeiten weiter verbessern.

In den letzten Jahren haben Fortschritte in der immunologischen Forschung zur Entwicklung von alternativen Therapien geführt, die spezifischer auf die Schlüsselphasen der Pathogenese bestimmter entzündlicher Erkrankungen abzielen. In der Dermatologie wurden neue Behandlungsmethoden für Psoriasis entwickelt, die auf die Zytokin-Signalgebung abzielen, die an der Entstehung der Krankheit beteiligt ist. Derzeit gibt es mehrere Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF)-α, deren Indikation in der Schweiz für Psoriasis zugelassen wurde: Etanercept, Infliximab und Adalimumab. In jüngerer Zeit wurde auch ein monoklonaler Antikörper gegen die Untereinheit p40 von Interleukin (IL)-12 und IL-23, Ustekinumab, auf den Markt gebracht.

Es gibt viele Krankheiten, bei denen diese biologischen Behandlungen wirksam sind, obwohl ihr Einsatz für diese Indikationen noch nicht genehmigt wurde. In der Tat gibt es immer mehr Literatur, die ihre Verwendung bei zahlreichen Krankheiten, einschließlich dermatologischer Erkrankungen, unterstützt.

Granulomatöse Erkrankungen

Das von den Makrophagen abgesonderte TNF-α spielt eine zentrale Rolle bei der Bildung von Granulomen. Es wurde nachgewiesen, dass die Verwendung von Anti-TNF die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose induzieren kann. Darüber hinaus wurde ihre Wirksamkeit bei anderen granulomatösen Erkrankungen wie Morbus Crohn nachgewiesen. Es wurde daher vermutet, dass TNF-Antagonisten bei der Behandlung bestimmter granulomatöser Hauterkrankungen, die auf herkömmliche Behandlungen nicht ansprechen, nützlich sein könnten.

Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die durch die Bildung von nicht käsigen Granulomen gekennzeichnet ist und viele Organe befallen kann, am häufigsten die Lunge und die Haut. Es gibt mehrere Berichte über systemische Sarkoidose mit Hautbeteiligung, die mit Infliximab behandelt wurden [1–4]. Darüber hinaus haben zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien gezeigt, dass Infliximab bei der Behandlung von extrapulmonalen Erkrankungen der Sarkoidose, einschließlich der Hautbeteiligung, wirksam ist [5,6]. In einer Analyse von 54 Patienten mit Lupus pernio wurde bei 77% der Patienten, die Infliximab erhielten, eine fast vollständige Auflösung der Läsionen festgestellt, verglichen mit 19% der Patienten, die mit systemischen Steroiden behandelt wurden [7]. Es gibt auch Fälle von Sarkoidose, die erfolgreich mit Adalimumab behandelt wurden [8–10].

Eine kürzlich durchgeführte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 16 Patienten zeigte eine signifikante Verringerung der Größe der Läsionen bei Patienten mit Hautsarkoidose, die mit Adalimumab (Anfangsdosis 80 mg, dann 40 mg/Woche) behandelt wurden [11]. Bei Patienten mit refraktärer chronischer kutaner Sarkoidose kann eine Dosiserhöhung zu einem günstigen Verlauf führen, wenn das Ansprechen auf die üblicherweise für Psoriasis verschriebene Dosierung unzureichend ist [12].

Etanercept scheint in dieser Indikation weniger wirksam zu sein. In der Tat gibt es nur einen Fall, der gemeldet wurde [13]. Dieser Unterschied könnte darauf zurückzuführen sein, dass Adalimumab und Infliximab im Gegensatz zu Etanercept die Apoptose von Zellen induzieren, die auf ihrer Oberfläche die gebundene Form von TNF-α aufweisen, was zu einer Zerstörung der Granulome führt [12].
Es gibt nur sehr wenige Daten über die Verschreibung von Ustekinumab bei Sarkoidose. Es wurde nachgewiesen, dass in Sarkoidose-Granulomen eine erhöhte Produktion von IL-12 vorliegt. IL-12 spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung der T-Zellen bei dieser Krankheit. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 173 Patienten sprachen die Patienten mit Lungen- und/oder Hautsarkoidose jedoch nicht auf eine Behandlung mit Ustekinumab 180 mg und anschließend 90 mg in der 8., 16. und 24. Woche an [14].

Andere, seltenere granulomatöse Hauterkrankungen haben ebenfalls einen günstigen Verlauf unter biologischer Behandlung gezeigt. Dies ist insbesondere bei der Lipoidnekrobiose der Fall. Obwohl es derzeit keine Studien gibt, wurden mehrere Fälle beschrieben, die auf eine Behandlung mit Adalimumab, Etanercept oder Infliximab angesprochen haben [15–19]. Um die lokale Bioverfügbarkeit zu erhöhen und das Risiko systemischer Nebenwirkungen zu verringern, wurden einige Patienten mit intraläsionalen Injektionen von Etanercept oder Infliximab behandelt, wobei alle Patienten ein teilweises Ansprechen zeigten [20,21].

Das ringförmige Granulom ist eine häufig auftretende granulomatöse Dermatose, die in der Regel asymptomatisch ist und sich nach ein bis zwei Jahren spontan zurückbildet. Es gibt jedoch disseminierte Fälle, die zu Behinderungen führen und hartnäckig sein können und bei denen eine Behandlung mit Anti-TNF eine interessante Alternative sein kann. Bisher gab es keine randomisierten Studien, aber es wurden auch einige Fälle von ringförmigen Granulomen beschrieben, die sich unter Anti-TNF zurückbildeten [22–24].

Eitrige Hidradenitis, Cellulitis dissecans des Skalps

Hidradenitis suppurativa oder Morbus Verneuil ist eine behindernde Krankheit, die durch schmerzhafte, abszedierende Läsionen mit Narbenbildung in Bereichen mit vielen apokrinen Drüsen gekennzeichnet ist und eine systemische Behandlung rechtfertigt. Einige Studien, die die Wirksamkeit von Anti-TNF bei Morbus Crohn untersuchten, zeigten eine gleichzeitige Verbesserung dieser Dermatose.

In den letzten Jahren wurden vielversprechende Ergebnisse unter Anti-TNF beschrieben. Es wurden zahlreiche Fälle und Fallserien veröffentlicht, die unter den drei Anti-TNF-Medikamenten einen günstigen Verlauf nahmen. Die Ansprechrate scheint jedoch bei Infliximab höher zu sein als bei Adalimumab und Etanercept (82, 76 bzw. 68%) [25]. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte, dass Infliximab bei diesen Patienten zu einer Verbesserung der Schmerzen, des Schweregrads der Krankheit und der Lebensqualität sowie zu einer Verringerung der Entzündungsmarker führte [26]. Eine zweite prospektive offene Studie mit zehn Patienten zeigte ebenfalls einen signifikanten Rückgang der Anzahl der Schübe und der betroffenen Stellen [27]. Es wurde auch gezeigt, dass Adalimumab wirksam ist, da es die Lebensqualität verbesserte und die Anzahl der Läsionen und befallenen Stellen nach einem Monat Behandlung bei sechs Patienten verringerte [28]. Eine offene prospektive Studie zeigte, dass eine wöchentliche Behandlung mit Adalimumab bei 15 Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der Läsionen führte [29]. Die Ergebnisse für Etanercept sind weniger ermutigend, da eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 20 Patienten, die 12 Wochen lang behandelt wurden (50 mg 2×/Woche), keine signifikante Verbesserung gegenüber der Placebogruppe ergab [30].

Angesichts des Ansprechens auf Anti-TNF ist es möglich, dass Ustekinumab ebenfalls wirksam ist, da es die Expression von Zytokinen vom Typ Th1, wie TNF-α, reduziert. Von den sechs in der Literatur beschriebenen Fällen sprachen fünf teilweise oder vollständig auf die Behandlung an, während ein Fall nicht ansprach [31–34]. Schließlich könnte auch der Einsatz von Interleukin-1-Inhibitoren wie Anakinra interessant sein, wie in einer Serie von sechs Patienten berichtet wurde [35].

Cellulitis dissecans kann eine isolierte Erkrankung sein oder in Verbindung mit Morbus Verneuil und Akne conglobata als Teil der Triade des follikulären Okklusionssyndroms auftreten. Sie ist durch das Vorhandensein von sterilen follikulären Pusteln gekennzeichnet, die auch zur Bildung von Abszessen und narbigen Läsionen führen können. Die Behandlung ist oft enttäuschend. Aufgrund der positiven Ergebnisse der TNF-Blocker bei Hidradenitis suppurativa wurden einige Patienten mit schwerer Cellulitis dissecans mit Infliximab oder Adalimumab behandelt, mit guter Wirkung [36–38].

Pityriasis rubra pilaris (PRP)

Es handelt sich um eine seltene Krankheit, die durch das Vorhandensein von hyperkeratotischen follikulären Papeln gekennzeichnet ist, die sich zu orangefarbenen erythematösen Plaques mit Lücken in der gesunden Haut entwickeln. Obwohl die Pathogenese der PRP nicht bekannt ist, teilt sie einige klinische und histologische Merkmale mit der Psoriasis.

Eine aktuelle Literaturübersicht über die Behandlung von PRP Typ I mit Anti-TNF-Medikamenten, die 15 Fälle umfasst, zeigt ein vollständiges Ansprechen bei zwölf Patienten (80%), ein teilweises Ansprechen in zwei Fällen und kein Ansprechen bei einem Patienten [39]. Alle drei TNF-Blocker wurden erfolgreich eingesetzt, obwohl Infliximab das am häufigsten eingesetzte Mittel ist. Diese Behandlungen wurden in 40% der Fälle als Monotherapie und in 60% der Fälle in Kombination mit Methotrexat oder Acitretin verschrieben. Schnelle Reaktionen wurden auch unter Ustekinumab [40–42] beobachtet. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass biologische Behandlungen bei der Behandlung von PRP, die gegen konventionelle Behandlungen refraktär sind, nützlich sein könnten. Es ist jedoch anzumerken, dass sich PRP in 80% der Fälle innerhalb von drei Jahren nach der Diagnose spontan zurückbildet. Daher sind prospektive randomisierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit dieser Behandlungen eindeutig festzustellen.

Neutrophile Erkrankungen

Pyoderma gangrenosum (PG) ist eine chronische Dermatose, die durch Geschwüre mit unterminierten Rändern gekennzeichnet ist, die meist an den unteren Gliedmaßen auftreten. Mehr als die Hälfte der Fälle tritt in Verbindung mit einer anderen Erkrankung auf, am häufigsten mit einer entzündlichen Darmerkrankung. Obwohl es nur wenige kontrollierte Studien zur Behandlung von PG gibt und kein standardisierter Algorithmus existiert, werden bei schweren Formen üblicherweise Prednison und Cyclosporin verschrieben.

Die ersten positiven Ergebnisse von Biologika in PG wurden bei Patienten mit Morbus Crohn und assoziiertem PG beschrieben. Im Jahr 2001 berichteten Tan MH et al. über zwei Patienten mit Morbus Crohn und PG, die wegen ihrer Verdauungserkrankung mit Infliximab behandelt wurden und bei denen sich beide Erkrankungen verbesserten [43]. Infliximab ist das am häufigsten verwendete TNF-Antibiotikum in dieser Indikation, aber auch mit Adalimumab und Etanercept wurden positive Ergebnisse beschrieben [44–45]. Es gibt nur eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 30 Patienten, in der die Wirksamkeit von Infliximab bei PG untersucht wurde. Zwei Wochen nach der ersten Injektion von Infliximab 5 mg/kg wiesen die Patienten in der Behandlungsgruppe eine statistisch höhere Ansprechrate auf als in der Placebogruppe. Nach ein bis zwei Infusionen hatten 69% der Patienten (20/29) positiv reagiert und 21% waren in kompletter Remission. Es gab keinen Unterschied in Bezug auf das Vorhandensein einer begleitenden Verdauungskrankheit [46]. Nach einer aktuellen Literaturübersicht scheinen Anti-TNF die wirksamste Behandlung mit einer Ansprechrate von 92% zu sein [47].

Bei Versagen von Anti-TNF könnte auch Ustekinumab eine Alternative sein, da einige Fälle erfolgreich behandelt wurden [48–50] Bei einem dieser Patienten wurde nachgewiesen, dass die Expression von IL-23 in den PG-Läsionen erhöht war [50].

Das Sweet-Syndrom ist eine neutrophile Dermatose, die durch das plötzliche Auftreten von Fieber, Neutrophilie und schmerzhaften Läsionen, meist am Kopf, Hals und den oberen Gliedmaßen, gekennzeichnet ist. Viele Fälle sind idiopathisch, aber diese Dermatose kann auch mit einer Neoplasie, einer entzündlichen Erkrankung oder einer Schwangerschaft in Verbindung gebracht werden. In der Regel ist der Verlauf unter systemischen Kortikosteroiden schnell günstig, aber es gibt auch rezidivierende Formen. Es gibt auch einige Fälle von Sweet-Syndrom, die sich unter Anti-TNF zurückgebildet haben. Die beschriebenen Fälle sind alle mit einer anderen entzündlichen Erkrankung verbunden, insbesondere mit rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn [51–55]. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Anti-TNF ein erhöhtes Risiko besteht, eine Tumorerkrankung zu entwickeln. Diese Behandlungen sollten daher bei dieser Indikation, die in einigen Fällen mit einer zugrunde liegenden Neoplasie verbunden sein kann, mit Vorsicht verschrieben werden.

Schlussfolgerung

Biologische Behandlungen sind eine interessante Alternative bei vielen dermatologischen Erkrankungen, die auf herkömmliche Behandlungen nicht ansprechen. In solchen Fällen ist es wichtig, die Patienten an einen Dermatologen zu überweisen, um die Indikation für diese Art von Behandlung zu prüfen.

ZU BEACHTEN

• Biologische Behandlungen scheinen eine interessante Alternative für die Behandlung vieler therapieresistenter entzündlicher Hauterkrankungen zu sein.
• Die Ergebnisse der derzeit verfügbaren Studien sind ermutigend, umfassen jedoch meist nur eine begrenzte Anzahl von Patienten. Für einige Krankheiten liegen nur Fallbeschreibungen vor. Daher sind randomisierte Doppelblindstudien erforderlich.
• In den nächsten Jahren wird die Einführung neuer Moleküle, wie z.B. Anti-IL-17, unsere therapeutischen Möglichkeiten weiter verbessern.

Bibliographie:

1. Tu J, Chan J: Australias J Dermatol 2013
2. Rosen T, Doherty C: Dermatol Online 2007; 13(3): 14.
3. Heffernan MP, Anadkat MJ: Arch Dermatol 2005; 141: 910-911.
4. Haley H, Cantrell W, Smith K: Br J Dermatol 2004; 150: 146-149.
5. Baughman RP, et al.: Am J Respir Crit Med 2006; 174: 795-802.
6. Judson MA, et al.: Eur Respir J 2008; 31: 1189-1196.
7. Stagaki E, et al.: Chest 2009; 135: 468-476.
8. Philips MA, et al.: J Am Acad Dermatol 2005; 53(5): 917.
9. Kaiser CA, et al.: Case Rep Dermatol 2011; 3(2): 103-106.
10. Heffernan MP, Smith DI: Arch Dermatol 2006; 142: 17-19.
11. Pariser RJ, et al.: J Am Acad Dermatol 2013; 68: 165-173.
12. Thielen AM, et al.: Dermatology 2009; 219: 59-62.
13. Tuchinda C, Wong HK: J Drugs Dermatol 2006; 5(6): 538-540.
14. Judson MA, et al.: Eur Respir J 2014.
15. Leister L, Körber A, Dissemond J: Hautartz 2013; 64(7): 509-511.
16. Zhang KS, Quan LT, Hsu S: Dermatol Online J 2009; 15 (12):22.
17. Hu SW, et al.: Arch Dermatol 2009; 145: 437-439.
18. Conte H, et al.: Acta Derm Venereol 2011; 91(5): 587-588.
19. Suarez-Amor O, et al.: Dermatology 2010; 221; 117-121.
20. Zeichner JA, et al.: J Am Acad Dermatol 2006; 54(3): 120-121.
21. Barde C, et al.: Dermatology 2011; 222: 212-216.
22. Hertl MS, et al.: Br J Dermatol 2005; 152: 552-555.
23. Torres T, et al.: J Drugs Dermatol 2011; 10(12): 1466-1468.
24. Rosmarin D, et al.: J Drugs Dermatol 2009; 8(2): 169-171.
25. Van Rappard DC, Limpens J, Mekkes JR: J Dermatolog Treat 2013; 24: 392-404.
26. Grant A, et al.: J Am Acad Dermatol 2010; 62(2): 205-217.
27. Lesage C, et al.: Eur J Dermatol 2012; 22(5): 640-644.
28. Blanco R, et al.: Arch Dermatol 2009; 145(5): 580-584.
29. Sotiriou E, et al.: J Drugs Dermatol 2012; 11: 15-20.
30. Adams DR, et al.: Arch Dermatol 2010; 146(5): 501-504.
31. Gulliver WP, Jemec GBE, Baker KA: JEADV 2012; 26: 911-914.
32. Baerveldt EM, et al.: Ann Rheum Dis 2013; 72(4): 626.
33. Santos-Pérez MI, et al.: Actas Dermatosifiliogr 2013.
34. Sharon VR, et al.: Acta Derm Venereol 2012; 92: 320-335.
35. Leslie KS, et al: J Am Acad Dermatol 2014; 70:243-251.
36. Wollina U, Gemmeke A, Koch A: J Clin Aesthet Dermatol 2012; 5(4): 36-39.
37. Navarini AA, Trüeb RM: Arch Dermatol 2010; 146(5): 517-520.
38. Sukhatme SV, Lenzy YM, Gottlieb AB: J Drugs Dermatol: 2008; 7(10): 981-983.
39. Petrof G, et al.: JEADV 2013; 27: 131-135.
40. Di Stefani A, et al. J Dermatol Case Rep 2013; 1: 5-9.
41. Ruiz Villaverde R, Sanchez Cano D: Eur J Dermatol 2010; 20(5): 630-631.
42. Wohlrab J, Kreft B: Br J Dermatol 2010; 163: 655-656.
43. Tan MH, et al.: Arch Dermatol 2001; 137(7): 930-933.
44. Pastor N, et al.: Clin Exper Dermatol 2005; 31: 152-153.
45. Pomerantz RG, et al.: Br J Dermatol 2007; 157: 1274-1275.
46. Brooklyn TN, et al.: Gut 2006; 55(4): 505-509.
47. Agarwal A, Andrews JM: Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 563-572.
48. Goldminz AM, Botto NC, Gottlieb AB: J Am Acad Dermatol 2012: 67(5): 237-238.
49. Fahmy M, et al.: Am J Gastroenterol 2012; 107: 794-795.
50. Guenova E, et al.: Arch Dermatol 147(10): 1203-1205.
51. Ambrose NL, Tobin AM, Howars D: J Rheumatol 2009; 36: 1348.
52. Yamauchi PS, et al.: J Am Acad Dermatol 2006; 53: 122-126.
53. Karamlou K, Gorn AH: J Clin Rheumatol 2004; 10(6): 331-335.
54. Foster EN, et al.: Clin Dev Immunol 2005; 12(2): 145-149.
55. Vanbiervliet G, et al.: Gastroenterol Clin Biol 2002; 26 (3): 295-297.