Die Rolle der Nuklearmedizin bei der Diagnose von Knochenmetastasen

Ein genaues Staging von Krebspatienten ist unerlässlich, um eine angemessene Behandlung einzuleiten. Der Knochen ist ein häufiger Ort der Metastasierung für viele Tumore, vor allem für Brust-, Prostata- und Lungenkarzinome, gefolgt von Nierenzell- und Schilddrüsenkarzinomen. Knochenmetastasen können mit verschiedenen nuklearmedizinischen Verfahren diagnostiziert werden, wie z.B. Knochenszintigraphie, ^18F-FDGPET-CT oder tumorspezifischeren Verfahren, wie z.B. Jodszintigraphie bei Schilddrüsenkrebs. Je nach Tumorart und den Eigenschaften der Knochenläsion (lytisch, sklerotisch oder gemischt) kann eine Modalität einer anderen vorgezogen werden. Die ^{18F-FDG-PET/CT}ist die bevorzugte Methode zum Nachweis von Knochenmetastasen bei Patienten mit ^{18F-FDG-aviden}Tumoren, wie Brust- oder Lungenkrebs. Die Knochenszintigraphie ist nach wie vor die bevorzugte nuklearmedizinische Methode zum Nachweis von osteoblastischen Knochenmetastasen bei Patienten mit Prostatakrebs. ^18F-FDGPET/CT wird beim Nierenzellkarzinom nicht empfohlen, da der Tumor meist nicht FDG-avid ist. Neue Modalitäten wie die ^{18F-NaF-PET/CT}könnten in Zukunft eine wichtige Rolle bei diesen Tumoren spielen. ^{18F-FDG-PET/CT}und Jod-Szintigraphie sind beide nützlich für das Staging von Schilddrüsenkarzinomen.

Eine genaue Erstdiagnose von Krebspatienten ist unerlässlich, um die richtige Behandlung einzuleiten. Die Knochen sind nach der Lunge und der Leber der dritthäufigste Ort der Metastasierung [1]. Die häufigsten bösartigen Erkrankungen, die sich in den Knochen ausbreiten, sind die Brust bei Frauen und die Prostata bei Männern, gefolgt von der Lunge [2]. Schilddrüsen- und Nierenkrebs können auch auf die Knochen übergreifen. Knochenmetastasen treten häufig in der Wirbelsäule (vor allem in der Lendenwirbelsäule), dem Becken, den Rippen, dem Schädel, dem proximalen Oberschenkelknochen und dem proximalen Oberarmknochen auf [1,3]. In der Tat sind diese Stellen gut vaskularisiert und werden ständig umgebaut. Während des Umbaus werden viele Substanzen produziert, wie z.B. Chemokine und Zytokine. Diese können mit metastatischen Zellen interagieren und sie wachsen lassen. Die metastatischen Zellen wiederum können Substanzen produzieren, die Osteoklasten oder Osteoblasten stimulieren, was zu lytischen bzw. sklerotischen Knochenläsionen führt [4].

Modalitäten der Nuklearmedizin

Knochenmetastasen können mit verschiedenen nuklearmedizinischen Methoden diagnostiziert werden. Je nach Tumorart und den Merkmalen der Knochenläsion (hauptsächlich lytisch, sklerotisch oder gemischt) kann eine Modalität einer anderen vorgezogen werden.

Die Knochenszintigraphie ist die am weitesten verbreitete Methode zum Nachweis von Knochenmetastasen. Radiomarkierte Diphosphonate werden von den Hydroxylapatitkristallen im umbauenden Knochen absorbiert. Die Aufnahme von 99mTc-markierten Diphosphonaten hängt nicht nur von der osteoblastischen Aktivität ab, sondern auch von der Vaskularität und von Umweltfaktoren, die die Effizienz der Extraktion beeinflussen. Die Knochenszintigraphie hat eine hohe Sensitivität für osteoblastische Läsionen, aber eine geringe Spezifität, da auch gutartige Erkrankungen wie degenerative Erkrankungen einen erhöhten Knochenumsatz haben und auf dem Scan eine Metastase vortäuschen können. Die Kombination der funktionellen Informationen, die durch eine dreidimensionale Erfassung namens SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) gewonnen werden, mit den morphologischen Informationen, die durch CT (Computertomographie) in derselben Sitzung gewonnen werden, verbessert die Spezifität erheblich [5]. (Abb. 1). Es ist zu beachten, dass lytische Läsionen ohne osteoblastische Komponente bei der Knochenszintigraphie übersehen werden können, was zu falsch-negativen Ergebnissen führt.

Die zweite Modalität für den Nachweis von Knochenmetastasen ist die 18F-Natriumfluorid-Positronenemissionstomographie in Kombination mit der Computertomographie^{(18F-NaF-PET/CT}). Wie bei den Diphosphonaten reichert sich Fluorid im umbauenden Knochen an und bindet an Hydroxylapatit. Daher ermöglicht die ^{18F-NAF-PET/CT}den Nachweis von Knochenmetastasen mit einer besseren räumlichen Auflösung und einer höheren Empfindlichkeit im Vergleich zur Knochenszintigraphie [1]. Sie hat die Knochenszintigraphie noch nicht ersetzt, da sie immer noch teurer und weniger weit verbreitet ist. Dieser Tracer hat eine geringere Strahlenbelastung als 99mTc-markierte Diphosphonate, was für die Behandlung von Kindern von Interesse sein kann.

^{18F-Fluordesoxyglukose}(FDG) PET/CT wird routinemäßig für das Staging verschiedener bösartiger Erkrankungen eingesetzt und spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Knochenmetastasen. FDG ist ein Glukoseanalogon, das von stoffwechselaktiven Zellen wie z.B. Tumorzellen absorbiert wird. Die Effizienz der FDG-Aufnahme durch Tumorzellen hängt von der Art des Tumors ab. Die Aufnahme von FDG ist jedoch nicht spezifisch für Krebszellen. Andere Zellen, wie Gehirn- oder Entzündungszellen, sind ebenfalls stoffwechselaktiv.

In der Nuklearmedizin gibt es mehrere Tracer, die zum spezifischen Nachweis bestimmter Tumore eingesetzt werden. Eines davon ist Radiojod, das zum Nachweis von Metastasen bei differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC) verwendet wird. Radiomarkierte Somatostatin-Analoga (111In-Octreotid-Szintigraphie oder 68Ga-DOTATATE PET) sind Tracer, die zum Nachweis von Metastasen neuroendokriner Tumoren verwendet werden können. Schließlich ermöglicht die Szintigraphie mit 123I-Radiol-markiertem Metaiodobenzylguanidin (mIBG) als Tracer den Nachweis von Metastasen bei Tumoren des neuroektodermalen Systems (Phäochromozytom, Neuroblastom und Paragangliom).

All diese Modalitäten ermöglichen eine Vielfalt von Methoden, die jeweils spezifisch auf bestimmte Arten von Tumoren abzielen können. Die zur Erkennung von Knochenmetastasen gewählte Modalität hängt daher stark vom Tumortyp ab. Wir werden uns auf die häufigsten bösartigen Erkrankungen konzentrieren, die sich in den Knochen ausbreiten: Brust-, Prostata-, Lungen-, Schilddrüsen- und Nierenzellkarzinom.

Brustkrebs

Knochenmetastasen sind bei Brustkrebspatientinnen der häufigste Ort für Metastasen. Knochenläsionen bei Brustkrebspatientinnen sind meist eine Mischung aus sklerotischen und lytischen Läsionen. Brustradiographie, abdominale Ultraschalluntersuchung und Knochenszintigraphie werden häufig als erste Maßnahme zur Diagnose von Fernmetastasen bei Brustkrebspatientinnen eingesetzt. Diese herkömmliche Bildgebung wurde nach und nach durch ^{18F-FDG-PET/CT}bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, da ^{18F-FDG-PET/CT}bei der Erkennung von Knochenmetastasen bei Brustkrebspatientinnen tendenziell eine höhere Empfindlichkeit und Genauigkeit aufweist als die Knochenszintigraphie [6,7] (Abb. 2). Die Leitlinien empfehlen die ^{18F-FDG-PET/CT}für das Staging von neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen im Stadium III, da die Inzidenz von Fernmetastasen bei Erkrankungen im Stadium I und II gering ist. Allerdings können auch andere Faktoren als das Stadium den Nutzen der PET/CT beeinflussen, wie etwa ein junges Alter oder eine dreifach negative Histologie. In der Tat hat sich die PET/CT bei Patienten mit diesen Faktoren als nützlich erwiesen [8,9].

Prostatakrebs

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern und Knochenmetastasen sind bei diesen Patienten der erste Ort für Fernmetastasen. Metastasierende Knochenläsionen des Prostatakrebses sind überwiegend osteoblastisch, weshalb die Knochenszintigraphie eine hohe Sensitivität für ihren Nachweis besitzt und häufig für das Staging eingesetzt wird (Abb. 3). Knochenmetastasen wurden auf Knochenscans bei 2,3-5,3% der Patienten mit einem PSA-Wert von <20 ng/ml, bei 5,6% der Patienten mit einem Gleason Score ≤7 und bei 30% der Patienten mit einem Gleason Score von >8 [3]. Daher gibt es eine Kontroverse darüber, ab welchem PSA-Wert eine Knochenszintigraphie durchgeführt werden sollte: Einige Leitlinien empfehlen eine Knochenszintigraphie, wenn der PSA-Wert über 20 ng/ml und/oder der Gleason-Score 8 oder höher ist, und andere empfehlen einen PSA-Grenzwert von über 10 ng/ml, oder wenn eine radikale Behandlung geplant ist [10].

^18F-NaF-PEThat eine höhere Auflösung und ist empfindlicher als ein Knochenscan, aber es ist weniger weit verbreitet und wird in der Schweiz noch nicht von den Krankenkassen übernommen. ^18F-NaFPET hat einen hohen Gesamteinfluss auf die Änderung der Behandlung von Prostatakrebspatienten [11]. Die Aufnahme von ^18F-FDGist bei differenzierten Prostatakrebsläsionen gering und seine Sensitivität beim Nachweis von Knochenmetastasen ist niedrig. Sie wird daher nicht für das initiale Staging empfohlen, obwohl sie bei metastasiertem Prostatakrebs eine prognostische Rolle spielen könnte, da höhere FGD-Werte als Indikator für eine schlechte Prognose dienen [12]. Die Cholin-Kinase wird in Prostatakrebszellen hochreguliert, was zu einer erhöhten Cholinaufnahme durch diese Zellen führt. PET/CT mit radioaktiv markiertem Cholin kann zur Erkennung von Lokalrezidiven und Fernmetastasen bei Patienten mit biochemischem Versagen eingesetzt werden und ermöglicht die sofortige Einleitung einer geeigneten Behandlung [13].

Lungenkrebs

Lungenkrebs ist der zweithäufigste Tumor in den entwickelten Ländern. Sie ist die Hauptursache für
Krebs-Todesursache bei Männern und die zweithäufigste Ursache für Krebstod bei Frauen. Bei 20 bis 30 % der Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs liegen zum Zeitpunkt der Diagnose Knochenmetastasen vor. Patienten mit Knochenmetastasen sind keine Kandidaten mehr für eine kurative Operation, daher ist ein genaues Staging so wichtig. Die Knochenszintigraphie wird häufig zum Nachweis von Lungenkrebs-Knochenmetastasen eingesetzt, scheint aber weniger empfindlich zu sein als ^18F-FDGPET/CT [14,15]. Dies liegt zum Teil an der Natur von Knochenmetastasen: Sie können bei Lungenkrebs rein lytisch sein und daher mit der Knochenszintigraphie unentdeckt bleiben. Da die ^{18F-FDG-PET/CT}auch Fernmetastasen außerhalb des Knochens nachweisen kann, ist sie zur Standard-Bildgebungsmethode für das Staging von Lungenkrebs geworden (Abb. 4).

Schilddrüsenkrebs

Die häufigsten Orte für Fernmetastasen bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC) sind Lunge und Knochen. Nach einer Thyreoidektomie unterziehen sich viele Patienten einer Ablation der Schilddrüsenreste oder einer adjuvanten Therapie mit Radiojod, nämlich 131I. 131I-Ganzkörperscans werden nach der Therapie durchgeführt und ermöglichen die Visualisierung von jodhaltigem Gewebe, wie z.B. Schilddrüsenresten, lokoregionalen Metastasen und Fernmetastasen (Abb. 5). Stellen mit abnormaler Jodaufnahme, die auf einem Ganzkörperscan mit 131I zu sehen sind, können mit einem SPECT/CT weiter lokalisiert werden. Aufgrund der Dedifferenzierung sind etwa 20-50% der metastasierten DTC-Fälle nicht in der Lage, Jod zu absorbieren. Diese dedifferenzierten Läsionen sind in der Regel FDG-avid. Daher spielt die ^{18F-FDG-PET/CT}bei diesen Patienten, die sich mit erhöhten Thyreoglobulinwerten und einem negativen 131I-Ganzkörperscan vorstellen, eine wichtige Rolle. Qui et al. [16] zeigten, dass sowohl Jod-Ganzkörperscans in Verbindung mit SPECT/CT als auch ^{18F-FDG-PET/CT}einen hohen diagnostischen Wert bei der Erkennung von DTC-Knochenmetastasen nach der ersten 131I-Therapie haben und dass die meisten Patienten (34/43 oder 79%) bei beiden Untersuchungen übereinstimmende Befunde in Bezug auf Knochenmetastasen hatten. Ein möglicher Grund dafür könnte sein, dass die Knochenmetastasen in verschiedenen Teilen derselben Läsion [16] eine unterschiedliche Differenzierung aufweisen. Durch die Kombination der beiden Untersuchungsmodalitäten wurden alle Knochenläsionen aufgedeckt. Die Autoren zeigten auch, dass ein positives ^18F-FDG-PETmit einer schlechteren Prognose bei DTC-Patienten mit Knochenmetastasen verbunden war.

Nierenzellkarzinom

Die häufigsten Metastasen bei Patienten mit Nierenzellkarzinom sind die Lunge und die Knochen. Knochenmetastasen von Nierenzellkarzinomen (RRC) sind überwiegend lytisch und daher ist die Sensitivität von Knochenscans mäßig und unterschätzt das Ausmaß der Erkrankung.

^18F-FDG-PETkann sowohl die Sensitivität als auch die Genauigkeit der Diagnose verbessern, hat aber immer noch eine hohe Rate falsch negativer Ergebnisse (bis zu 30%) [17]. Daher bleibt die Multidetektor-Computertomographie (MDCT) die primäre Modalität für das Staging von RCC. Kürzlich haben Gerety et al. gezeigt, dass ^18F-NaFPET/CT für den Nachweis von Knochenmetastasen deutlich empfindlicher ist als Knochenszintigraphie oder CT [18,19], und könnte in Zukunft eine Rolle für das Staging von RCC spielen. ^18F-FDGPET/CT könnte bei Patienten mit Verdacht auf rezidivierendes RCC von klinischem Wert sein [20].

Fazit

Die Nuklearmedizin spielt eine Schlüsselrolle bei der Erkennung von Knochenmetastasen. Die Wahl der Modalität hängt nicht nur von der Verfügbarkeit vor Ort ab, sondern auch von der Art der metastatischen Knochenläsion. Die Knochenszintigraphie ist am empfindlichsten für osteoblastische Läsionen, wie z.B. Prostataknochenmetastasen, kann aber auch reine osteolytische Läsionen übersehen. Die Sensitivität und Spezifität der planaren Knochenszintigraphie wurde durch den Einsatz von SPECT/CT verbessert. ^{18F-NaF-PET/CT}ist eine vielversprechende Methode, die empfindlicher sein soll als die Knochenszintigraphie, die aber noch nicht überall verfügbar ist. Die ^{18F-FDG-PET/CT}ist eine wertvolle Modalität für das primäre Staging zahlreicher FDG-avider Krebsarten, wie Lungenkrebs und fortgeschrittenem Brustkrebs, und sie ermöglicht die frühzeitige Erkennung von Knochen- und anderen Fernmetastasen. ^18F-FDGPET/CT wird für das Routine-Staging bei Prostata- und RCC-Patienten nicht empfohlen, da diese Tumoren in der Regel nicht FDG-avid sind. Schließlich können einige spezifische Radiotracer Knochenmetastasen bestimmter Tumoren nachweisen. Die 131I-Szintigraphie kann zum Beispiel die jodhaltigen Knochenmetastasen von DTC nachweisen.

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InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016; 4(6): 6-9